VIVE. Revista
de Investigación en Salud
https://revistavive.org
Volumen 6 No. 17, mayo-agosto
2023
ISSN: 2664-3243
ISSN-L: 2664-3243
pp. 647 – 662
Agonistas
de la trombopoyetina como manejo farmacológico de la trombocitopenia inmune
primaria
Thrombopoietin agonists as pharmacological management
of primary immune thrombocytopenia
Agonistas da
trombopoietina como tratamento farmacológico da trombocitopenia imune primária
Byron Enrique Peña Cordero
byron.pena@est.ucacue.edu.ec
https://orcid.org/0000-0002-3397-5862
Esteban Adrián Reibán Espinoza
esteban.espinoza@ucacue.edu.ec
https://orcid.org/0000-0001-9927-755X
Universidad Católica de Cuenca. Cuenca, Ecuador
Artículo recibido el
22 de noviembre 2022 | Aceptado el 18 de enero 2023 | Publicado el 8 de mayo
2023
Escanea en tu dispositivo móvil o revisa este artículo en:
https://doi.org/10.33996/revistavive.v6i17.253
RESUMEN
La
trombocitopenia inmune primaria (TIP) es una enfermedad hematológica autoinmune
que se distingue por tener plaquetas en un número inferior a 100.000, la cual
provoca en los pacientes manifestaciones clínicas como la presencia de
equimosis, petequias hasta hemorragias masivas que pueden comprometer la vida
del paciente. Para su diagnóstico se realizan exámenes complementarios, ya que
es una patología en la que no existe una prueba estándar o específica para
diagnosticarla, y su tratamiento sea de primera, segunda o línea va a depender
del número de plaquetas y de la fase de la enfermedad, sobresaliendo los
agonistas de la trombopoyetina. Objetivo. Describir el manejo
farmacológico de la Trombocitopenia Inmune Primaria (TIP) mediante la
administración de los agonistas de la trombopoyetina. Metodología. Se
realizó una revisión sistemática utilizando la metodología PRISMA, la
información recopilada se hizo en bases de datos científicas como Pubmed,
Science Direct, incluyendo artículos publicados dentro de los últimos 5 años,
en inglés y español, relacionada al uso de los agonistas de la trombopoyetina y
de la trombocitopenia inmune primaria. Resultados.
Fueron seleccionados inicialmente 102 en PubMed y ScienceDirect, después de los
procesos de verificación quedaron 18 artículos para la extracción y análisis de
datos. Conclusión. Los agonistas
de la trombopoyetina son fármacos seguros, pero siempre se debe valorar el
riesgo-beneficio antes de usarlos en pacientes con TIP, porque cada paciente es
único y su respuesta al tratamiento puede variar. Sin embargo, deben ser usados con precaución
en pacientes con antecedentes de enfermedad tromboembólica o que presenten un
riesgo elevado de desarrollarla.
Palabras clave: Terapéutica; Trombopoyetina; Plaquetas
ABSTRACT
Primary immune
thrombocytopenia (PIT) is an autoimmune hematological disease that is
distinguished by having platelets in a number lower than 100,000, which causes
in patients clinical manifestations such as the presence of ecchymosis,
petechiae to massive hemorrhages that can compromise the patient's life. For
its diagnosis, complementary tests are performed, since it is a pathology in
which there is no standard or specific test to diagnose it, and its treatment,
whether first, second or third line, will depend on the number of platelets and
the stage of the disease, with thrombopoietin agonists standing out. Objective. To describe the
pharmacological management of Primary Immune Thrombocytopenia (PIT) through the
administration of thrombopoietin agonists. Methodology.
A systematic review was performed using PRISMA methodology, the information
collected was done in scientific databases such as Pubmed, Science Direct,
including articles published within the last 5 years, in English and Spanish,
related to the use of thrombopoietin agonists and primary immune
thrombocytopenia. Results. Initially
102 were selected in PubMed and ScienceDirect, after the verification
processes, 18 articles remained for data extraction and analysis. Conclusion. Thrombopoietin agonists are
safe drugs, but the risk-benefit should always be assessed before using them in
patients with PIT, because each patient is unique and their response to
treatment may vary. However, they should be used with caution in patients with
a history of thromboembolic disease or who are at high risk of developing it.
Key words: Therapeutics;
Thrombopoietin; Blood Platelets
RESUMO
A trombocitopenia imune primária (TPI) é uma doença hematológica
autoimune que se distingue pela contagem de plaquetas abaixo de 100.000, o que
causa manifestações clínicas como equimoses, petéquias e até hemorragias
maciças que podem ser fatais. São realizados exames complementares para o
diagnóstico, pois não existe um exame padrão ou específico para diagnosticá-la,
e seu tratamento, seja de primeira, segunda ou terceira linha, depende do
número de plaquetas e do estágio da doença, destacando-se os agonistas da
trombopoetina. Objetivo. Descrever o
manejo farmacológico da Trombocitopenia Imune Primária (TPI) por meio da
administração de agonistas da trombopoetina. Metodologia. Foi realizada uma revisão sistemática utilizando a
metodologia PRISMA, as informações coletadas foram feitas em bancos de dados
científicos como Pubmed, Science Direct, incluindo artigos publicados nos
últimos 5 anos, em inglês e espanhol, relacionados ao uso de agonistas da
trombopoetina e trombocitopenia imune primária. Resultados. Um total de 102 artigos foi inicialmente selecionado no
PubMed e no ScienceDirect e, após o processo de verificação, restaram 18
artigos para extração e análise de dados. Conclusão.
Os agonistas da trombopoetina são medicamentos seguros, mas o risco-benefício
deve ser sempre avaliado antes de usá-los em pacientes com TPI, pois cada
paciente é único e sua resposta ao tratamento pode variar. No entanto, eles
devem ser usados com cautela em pacientes com histórico de doença
tromboembólica ou que tenham alto risco de desenvolver doença tromboembólica.
Palavras-chave: Terapêutica;
Trombopoetina; Plaquetas
INTRODUCCIÓN
La trombocitopenia inmune primaria (TIP) es
un trastorno hematológico aislado, poco común que se caracteriza porque el
paciente que la padece presenta un número de plaquetas inferior a 100.000L10
(1) debido a una desmesurada destrucción de las plaquetas,
específicamente hacia los antígenos localizados en las membranas plaquetaria,
el cual son afectados por la presencia de autoanticuerpos que además de dañar
dichos antígenos de la membrana plaquetaria van a afectar también la producción
de megacariocitos a nivel de la medula ósea, siendo esta deficiente (2).
La Trombocitopenia Inmune Primaria (TIP) es
una enfermedad autoinmune inusual, cuya incidencia varía según la edad y el
género de los pacientes. En adultos, se estima una incidencia de 3,3 casos por
cada 100.000 habitantes por año (3). En hombres, se han reportado dos picos de
incidencia: uno a los 18 años y otro a los 75, siendo este último el grupo
etario más afectado (4). En cambio, en pacientes pediátricos la incidencia
puede ser similar a la de los adultos, con una tasa de 2 a 4 niños por cada
100.000 habitantes por año o incluso mayor, llegando a 6,4 (5). En cuanto a la
prevalencia, esta es menor en pacientes pediátricos que en adultos, ya que en
algunos casos la enfermedad puede remitir en un plazo de 6 meses sin necesidad
de tratamiento (6). Cabe destacar que la TIP puede afectar a cualquier persona,
aunque es más común en mujeres que en hombres, especialmente en la edad adulta
(7).
Por ende, las distintas manifestaciones
clínicas están sujetas según la fase de la enfermedad y por supuesto del número
de plaquetas que presente el paciente, siendo los más afectados las personas
con un conteo de plaquetas menor a 30.000 ul (8); presentándose con petequias,
equimosis, gingivorragias, epistaxis, metrorragias, hematomas, sangrados
bucales, urogenitales y como hemorragias de tipo grave se tiene las de tipo
intracerebral, que se da en el 1 al 15% de casos de TIP (9,10). Por esta razón,
es fundamental un correcto diagnóstico por parte de los profesionales de salud
para iniciar rápidamente el tratamiento, considerando que el manejo debe ser
individualizado según la sintomatología y signos presentados por el paciente;
así como los posibles efectos adversos (11), ya que los pacientes que no
responden al tratamiento por un diagnóstico erróneo de TIP, es debido a que la
clínica que presenta el paciente puede ser causada por otros trastornos que se
sobreponen a la TIP (12).
El tratamiento farmacológico de la
Trombocitopenia Inmune Primaria (TIP) representa un desafío clínico importante
para los sistemas de salud, médicos y pacientes. Factores como la edad,
comorbilidades, polimedicación y deterioro funcional influyen en este desafío.
Desde 2008, la FDA ha autorizado el uso de agonistas de la trombopoyetina (TPO)
como eltrombopag, romiplostim, avatrombopag y lusutrombopag para la TIP
crónica, refractaria o persistente. Estos fármacos destacan por su seguridad,
eficacia y alta respuesta al tratamiento, aunque es fundamental considerar los
posibles eventos tromboembólicos como efectos adversos (12,13).
Aunado a los datos señalado, nace el
propósito de este estudio que tiene como finalidad describir el manejo
farmacológico de la Trombocitopenia Inmune Primaria (TIP) mediante la
administración de los agonistas de la trombopoyetina identificados en las diferentes
publicaciones científicas, cuyos resultados ayudaran a mejorar el tratamiento y
manejo farmacológico del paciente que padezca esta patología.
METODOLOGÍA
En el desarrollo de la actual revisión
sistemática se incorporó la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for
Systematic reviews and Meta-Analyses), la cual permitió de manera realizar una
búsqueda exhaustiva y determinante para el hallazgo de información necesaria en
las diferentes bases de datos. Para la búsqueda de información se tomaron en
cuenta descriptores relacionado al tema tratado, estos descriptores son
“Terapéutica”, “Trombopoyetina”, “Plaquetas” en idioma español, en inglés se
consiguieron como: “Therapeutics”, “Thrombopoietin”, “Blood Platelets”. Gracias
a la implementación de operadores booleanos “AND” y “OR” se logró obtener
resultados de búsqueda mayormente precisos y relacionados al tema. El uso de
los descriptores fue plasmado en las bases de datos Pubmed y Sciencedirect y el
motor de búsqueda Google Scholar, mediante los descriptores en Ciencias de la
Salud (DeCS) y MesH (Medical SubjectHeadings)
En cuanto a los criterios de inclusión de
la búsqueda, se detalla, el rango de publicación de información, el cual no
debe exceder a los últimos 5 años, además de considerar estudios tanto en
español como en inglés, artículos originales, metaanálisis. Por otro lado, se
excluyeron todos aquellos estudios o artículos que no consideraban la idea
principal del tema o que hayan sido publicados anterior al rango planteado,
además de estudios incompletos, estudios en poblaciones pequeñas, y aquellos
que presentaban ensayos en animales.
En el análisis de los estudios se tomaron
en cuenta el mecanismo de acción farmacológico, la dosis y la frecuencia, así
como las reacciones adversar del mismo, donde se elaboró una tabla matriz con
la información recolectada. Para finalmente encontrar en PubMed 39 artículos y
en ScienceDirect 63 artículos, dando un total de 102 artículos. De los 102
artículos se revisaron los duplicados, donde se encontraron 5 repetidos, se
eliminaron 52 artículos por no contener información relacionada al tema de
investigación, y se excluyeron 27 artículos por falta de información;
obteniendo, así como resultado final un total de 18 artículos para la
extracción y análisis de datos (Figura 1).
Figura 1. Flujograma para la identificación de bases de datos y
registros bajo el protocolo PRISMA.
DESARROLLO Y DISCUSIÓN
Al existir tres líneas de tratamiento para la
TIP, existe mucha controversia y discrepancias de diferentes entes reguladores
como la Sociedad Americana de Hematología (ASH) y los Consensos Internacionales
en cuanto al manejo se refiere, ya que consideran o recomiendan el uso de
algunos fármacos por sobre otros, debido a que no existe una guía establecida o
un protocolo definido a seguir para el manejo de esta enfermedad (14); por tal
razón al no elegir un fármaco apropiado para comenzar el tratamiento de la TIP
de acuerdo a la fase de la enfermedad, el paciente corre el riesgo de que con
el tiempo la TIP se convierta en crónica o refractaria (15). Por ello cuando el
paciente desarrolla una TIP crónica o refractaria y que se asocia a hemorragias
graves o para evitar la aparición de estas últimas, se recomienda el uso de los
agonistas de los receptores de la trombopoyetina (TPO-RA) de segunda
generación, el cual es recomendado por la ASH en la guía del 2019, ya que se ha
evidenciado que son fármacos que tienen un buen perfil de seguridad y una
efectividad del 70 al 80% de los casos y con buena respuesta a mediano y largo
plazo en un 50 a 60% por parte de los pacientes (13-15); aunque al ser fármacos
que son muy útiles en el tratamiento de esta afección de tipo hematológica, se
debe tomar muy en cuenta el riesgo/beneficio de los mismos, particularmente por
sus efectos adversos conocidos, los cuales son los eventos tromboembólicos.
Luego de contemplar criterios de inclusión y
exclusión para la obtención de información importante durante la búsqueda de la
misma, se estructura en una tabla que contiene y sintetiza los principales
hallazgos encontrados durante la investigación, los cuales se detallan
claramente a continuación (Tabla 1).
Tabla 1. Manejo farmacológico de la
Trombocitopenia Inmune Primaria mediante la administración de los agonistas de
la trombopoyetina.
Autor |
Año |
Título |
Muestra de
estudio |
Resultados
obtenidos |
Palandri et al.
(15). |
2021 |
Real-world use of
thrombopoietin receptor agonists in older patients with primary immune
thrombocytopenia. |
384 pacientes ≥60
años con TIP. |
El
82,5% y el 74,3% de los pacientes tratatos con eltrombopag y romiplostin
respectivamente lograron una respuesta al tratamiento después de 3 meses. |
Michel et al. (16). |
2020 |
Use of
thrombopoietin receptor agonists for immune thrombocytopenia in pregnancy:
results from a multicenter study. |
15
pacientes en estado de gestación con TIP crónica |
El
77% de los casos lograron una respuesta al TPO-RA, mediante la administración
de etrombopag (8 pacientes) y romiplostin (7 pacientes). Además, no se
evidencio eventos tromboembólicos en las gestantes ni complicaciones fetales
ni neonatales. |
Puavilai et al.
(17). |
2020 |
Treatment efficacy
for adult persistent immune thrombocytopenia: a systematic review and network
meta-analysis. |
8
metaanálisis evaluando el tratamiento médico de segunda línea en pacientes
pediátricos y adultos con TIP. |
Los
TPO-RA provocaron una respuesta plaquetaria alta en comparación con placebo,
rituximab y trombopoyetina humana recombinante. Romiplostin seguido de
etrombopag tuvieron un gran equilibrio en la eficacia a corto plazo y la
aparición de efectos adversos graves. |
Jurczak et al.
(18). |
2018 |
Phase 3 randomised
study of avatrombopag, a novel thrombopoietin receptor agonist for the
treatment of chronic immune thrombocytopenia. |
49
pacientes > 18 años con TIP crónica y recuento plaquetario < 30x109/L. |
Avatrombopag
fue superior al placebo en cuanto a eficacia y tolerabilidad en pacientes con
TIP crónica; 65,63% y 0,0% respectivamente. Los efectos secundarios más
comunes fueron cefalea y contusión en 12 (37,5%) y 10 (31,3) pacientes
respectivamente. |
Grace et al. (19). |
2019 |
Second-line
treatments in children with immune thrombocytopenia: Effect on platelet count
and patient-centered outcomes. |
120 niños con TIP |
La
respuesta completa plaquetaria después de iniciado el tratamiento fue
superior con los TPO-RA, con 56% y 42% para romiplostin y eltrombopag a los
12 meses. El
riesgo de sangrado cutáneo fue inferior a los 12 meses de tratamiento en
comparación con rituximab e inmunosupresores orales con 18.8% para
romiplostin y 33,3 para eltrombopag y en el sangrado no cutáneo fue de 6,3% y
16,7% a los 12 meses respectivamente. |
Olmsted et al.
(20). |
2018 |
Eltrombopag for use
in children with immune thrombocytopenia. |
Niños
de 1 – 17 años con TIP con recuento plaquetario < 30x109/L y
que recibieron tratamiento previo para la TIP. |
La
respuesta plaquetaria y sostenida fue superior al placebo en los dos ensayos
realizados en pacientes pediátricos (62% a 32%) y (75 a 21%) respectivamente. El
sangrado significativo grado 2-4 fue < en eltrombopag comparando con el
placebo (9 a 32%) en el primer estudio y (5 a 7%) en el Segundo. |
Deng et al. (21). |
2021 |
Comparative
Efficacy and Safety of Thrombopoietin Receptor Agonists in Adults with
Thrombocytopenia: A Systematic Review and Network Meta-analysis of Randomized
Controlled Trial. |
2207
pacientes con TIP crónica en 20 ensayos clinicos |
Avatrombopag
fue el mejor fármaco para aumentar el recuento plaquetario con (96,9%),
seguido de lusutrombopag (83,1%), eltrombopag (69,3), romiplostin (46,2%),
rituximab (14,4%) y placebo (10,2%). La
incidencia de eventos hemorrágicos severos se redujo notablemente,
lusutrombopag como menor riesgo de sangrado comparandolo con el placebo y
avatrombopag combinado con mayor riesgo. |
Bidika et al. (22). |
2020 |
Romiplostim and
Eltrombopag in Immune Thrombocytopenia as a Second-Line Treatment. |
303
pacientes con TIP tratados con romiplostin y 448 pacientes tratados con
eltrombopag. |
El
75% de los pacientes tratados con romiplostin tuvieron una respuesta
significativa al aumento del recuento plaquetario; y el 69% respondireon al
eltrombopag. Los
efectos adversos en tratados con romiplostin fueron cefalea, lumbalgia, dolor
en extremidades, nasofaringitis y edema periférico. En 104 pacientes tratados
con eltrombopag 11, 9 y 11 pacientes presentaron hipopotasemia, aumento de
transaminasas y nasofaringitis respectivamente. |
Van Dijk et al.
(23). |
2021 |
Hemostatic changes
by thrombopoietin-receptor agonists in immune thrombocytopenia patients. |
305
pacientes con TIP tratados con TPO-RA. |
El
85% de los pacientes respondieron al tratamiento el cual mejoro la función
plaquetaria. Los
TPO-RA no se asociaron a procesos de coagulación, ya que los valores de
dímero D y protrombina fueron normales. Además, la trombina plasmática fue
normales en pacientes tratados con agonistas de la trombopoyetina. |
Grainger et al.
(24). |
2021 |
Romiplostim in
children with newly diagnosed or persistent primary immune thrombocytopenia. |
79
niños con TIP persistente, crónica y recién diagnosticada. |
51
pacientes recibieron romiplostin, y de los 51, 13 niños tenían TIP recién
diagnosticada. El 86% de niños lograron un recuento plaquetario > 50x109/L.
El
romiplostin en niños es bien tolerado y sirve como tratamiento tanto de TIP
crónica y de reciente diagnóstico. |
Wagas et al. (25). |
2021 |
Eltrombopag Effectiveness
and Tolerability in Chronic Immune Thrombocytopenia: A Meta-Analysis. |
Varios
estudios y varios participantes. |
Eltrombopag en comparación con placebo tiene
una gran eficacia aumentando el recuento plaquetario, baja incidencia de
sangrado significativo y bajo número de pacientes que necesitaron tratamiento
de rescate. El
efecto adverso que más se presento fue la nasofaringitis con 19,3% como mayor
y 2,2% anemia como menor. |
Gonzalez et al.
(26). |
2019 |
Switching
thrombopoietin receptor agonist treatments in patients with primary immune
thrombocytopenia. |
401 pacientes
identificados a través de 18 publicaciones |
El
58% de los pacientes (172/295) pacientes cambiaron de TPO-RA por falta de
eficacia. El 77,5%, 209 pacientes disponibles de los cuales 162 mantuvieron
una respuesta plaquetaria aumentada después del cambio de agonista. De los
estudios disponibles, > 75% de los pacientes que cambiaron de TPO-RA
lograron una respuesta adecuada, ya que, al cambiar de fármacos, estos no se
superponen por completo uno con otro. |
Elgebaly et al.
27). |
2017 |
Tolerability and
Efficacy of Eltrombopag in Chronic Immune Thrombocytopenia: Meta-Analysis of
Randomized Controlled Trials. |
611
pacientes en seis ensayos controlados aleatorios. |
4
ensayos sobre adultos con TIP crónica refieren que el trombopag dependiente
de la dosis aumenta el número de plaquetas, en pacientes esplenectomizados o
que han recibido tratamiento farmacológico previo y son bien tolerados. |
Depré et al. (28). |
2018 |
Bidirectional
inefficacy or intolerability of thrombopoietin receptor agonists: new data
and a concise review. |
162
pacientes tratados con romiplostin y eltrombopag. |
56
pacientes cambiaron de eltrombopag a romiplostin y 106 viceversa. Las razones
fueron por ineficacia del fármaco en 92 pacientes; fluctuaciones en el recuento
plaquetario 17 casos; reacciones adversas 28 casos; y por preferencia de
pacientes 25 casos. |
Berrueco et al.
(29). |
2018 |
Controversies in
the treatment of paediatric immune thrombocytopenia. |
NR |
La
aparición de los TPO-RA ha sido fundamental para tratar la TIP, especialmente
en pacientes pediátricos, ya que estos fármacos han demostrado ser eficaces
en ensayos clínicos, además de retrasar otros tratamientos como lo es la
esplenectomía y el uso de rituximab que pueden traer graves complicaciones en
niños. |
Zhang et al. (30). |
2018 |
Eltrombopag versus
romiplostim in treatment of children with persistent or chronic immune
thrombocytopenia. |
261
pacientes entre 1 a 17 años con TIP, con una duración de la enfermedad > 6
meses y un recuento plaquetario < 30x109/L. |
La
respuesta global de plaquetas (261) fue > en el grupo de pacientes que
recibieron TPO-RA a los que recibieron placebo. Los efectos adversos (197
pacientes) no fueron significativamente diferentes para eltrombopag,
romiplostin y placebo. La
respuesta plaquetaria duradera (221 pacientes) fue significativamente mayor
en los que usaron TPO-RA a los de placebo, y no hubo diferencias
significativas entre eltrombopag y romiplostin. |
Zhang et al. (31). |
2018 |
Eltrombopag versus
romiplostim in treatment of adult patients with immune thrombocytopenia |
786
pacientes ≥18 años con TIP > 3 meses y con recuento plaquetario <
30x109/L en 9 ensayos aleatorios controlados con placebo |
Romiplostin
y eltrombopag pueden ser muy similares en perfil de seguridad y eficacia en
pacientes adultos con TIP crónica; ya que distintos parámetros como la
respuesta general, la incidencia de eventos adversos, la respuesta duradera,
la incidencia de hemorragia global, hemorragia clínicamente significativa y
el tratamiento de rescate fueron muy semejantes entre eltrombopag y el
romiplostin. |
Grainger et al.
(32). |
2022 |
A Single-Arm,
Long-Term Efficacy and Safety Study of Subcutaneous Romiplostim in Children
with Immune Thrombocytopenia. |
203
pacientes pediátricos ≥ 1 año y ≤ 18 años con TIP > 6 meses de duración y
recuento plaquetario < 30x109/L. |
Las
respuestas plaquetarias en estos pacientes se lograron en 78,2% durante 36
meses de tratamiento; 5,4% de pacientes lograron una respuesta sostenida sin
medicamentos > 24 semanas; los efectos adversos durante el tratamiento se
dieron en 56 pacientes (27,6%) y en 8 (3,9%) desarrollaron efectos adversos
graves; el sangrado ocurrió en el 69,5% de los pacientes (141); los eventos
hemorrágicos grados ≥3 se produjo en 20 pacientes (9,9%). |
Los TPO-RA son fármacos que, según los
resultados de los distintos estudios evidenciados en pacientes con TIP, fueron
muy eficaces y tolerables en dichos pacientes tanto adultos como adultos
mayores (15,16). Romiplostin y eltrombopag son dos de los distintos tipos de
agonistas de la trombopoyetina que tienen similar eficacia, seguridad y
tolerabilidad (17), aunque el 75% de pacientes que cambiaron de TPO-RA por
falta de eficacia tuvieron una respuesta alta al nuevo medicamento (18).
Avatrombopag fue TPO-RA en ocupar el primer lugar en cuanto al aumento del
recuento plaquetario con 96,9%, y en último lugar romiplostin con 46,2% (21).
Las pacientes gestantes con TIP se benefician también de los agonistas de la
trombopoyetina, el cual el 77% de las pacientes respondieron al tratamiento
adecuadamente sin la aparición de efectos adversos ni complicaciones fetales ni
neonatales. Los pacientes pediátricos con TIP también se benefician del uso de
esta clase de fármacos, especialmente en el aumento del recuento plaquetario,
importante para evitar la aparición de complicaciones como hemorragias (19,20).
A pesar de ser fármacos que cumplen con las
características previamente mencionadas y que son evidenciadas mediante los
distintos ensayos o estudios realizados en pacientes con TIP, los adulos
mayores son más susceptibles a desarrollar efectos adversos graves debido a su
avanzada edad, presencia de factores de riesgo cardiovasculares, antecedentes
de trombosis y eventos hemorrágicos, estos últimos debido a que estos pacientes
no recibieron tromboprofilaxis durante el tratamiento de los TPO-RA; pero en
sí, Palandri et al. (15) consideran que específicamente eltrombopag y
romiplosin son fármacos muy seguros, eficaces, tolerables, mantienen una
respuesta prolongada y no existió toxicidad cruzada al cambiar de TPO-RA,
beneficiando así a un 82,5% de pacientes que recibieron eltrombopag y a un
74,3% de pacientes tratados con
romiplostin.
Por su parte, en pacientes adultos, Deng et
al. (21) evidencian que los TPO-RA como fármacos de segunda línea son los
preferidos por sobre los demás fármacos que corresponden a la segunda línea de
tratamiento de la TIP, debido a su gran perfil de seguridad, eficacia y
aceptabilidad por parte de los pacientes. Adicional a ello, Romiplostin y eltrombopag
tuvieron un gran equilibrio en cuanto a la eficacia a corto plazo se refiere
mediante una respuesta plaquetaria alta y en la menor aparición de efectos
adversos comparándolos con el placebo, rituximab y la trombopoyetina humana
recombinante; todo eso evidenciado en metaanálisis que evaluaban el tratamiento
médico de la TIP en pediátricos y en adultos (22).
Deng et al. (21) afirma en su investigación
que el aumento del recuento plaquetario fue notablemente superior con
avatrombopag en un 96,9%, seguido por lusutrombopag en un 83,1%, eltrombopag
69,3% y romiplostin con un 46,2%, rituximab con 14,4% y en último lugar el
placebo con un 10,2% de pacientes beneficiados, y en cuanto a la incidencia de
eventos hemorrágicos severos, los mismos se redujeron considerablemente con
lusutrombopag , más no con el uso de placebo, y en cuanto a efectos adversos no
hemorrágicos presentados por los pacientes, el uso de rituximab fue el
principal responsable de provocarlos (23,24).
Por otro lado, las gestantes con TIP se
benefician de gran manera gracias al uso de los TPO-RA, ya que en un estudio
realizado el 77% de 15 gestantes con TIP lograron una respuesta adecuada al
tratamiento con estos fármacos, el cual 8 pacientes fueron tratadas con
eltrombopag y 7 con romiplostin, asimismo no se evidencio eventos
tromboembólicos en las gestantes, además de no desarrollarse complicaciones
fetales ni neonatales (16). Puavilai et al. (17) y Grace et al. (19) refieren
que los TPO-RA en pacientes pediátricos con TIP son fármacos muy seguros,
eficaces y que provocan mínimamente efectos adversos, todos estos parámetros en
comparación con los demás fármacos que pertenecen a la segunda línea de
tratamiento de la TIP, como lo es la esplenectomía, trombopoyetina humana
recombinante, el rituximab, inmunosupresores orales y el placebo.
En dos estudios realizados, cada uno por
separado en niños de 1 – 17 años con TIP
y con recuento plaquetario <30x109/L (20,30) se evidenció que el
eltrombopag fue totalmente superior al placebo en lo que corresponde a
respuestas plaquetarias sostenidas, y en ambos estudios los sangrados o eventos
hemorrágicos fue significativamente inferior en los pacientes que usaron
eltrombopag mas no en los pediátricos
que usaron placebo (20,30), e incluso romiplostin, ya que este último TPO-RA
fue similar al placebo en pacientes que desarrollaron eventos hemorrágicos
tanto generales como clínicamente significativos (31). Al ser fármacos seguros
como refieren los autores previamente descritos, así también lo confirma Campos
y colaboradores (6) en su artículo de revisión, que son varios los pacientes
que se benefician del uso de los TPO-RA cuando padecen de TIP.
Los TPO-RA usados en pacientes pediátricos
aumentaron el recuento plaquetario notablemente, según los distintos autores,
especialmente cuando se los compare con otros fármacos como el rituximab,
placebo y la trombopoyetina humana recombinante, tanto así que el romiplostin y
posteriormente eltrombopag tuvieron un gran equilibrio en cuanto a eficacia a
corto plazo se refiere e incluso en la baja tasa de aparición de efectos
adversos (17); en cambio Elgebaly et al. (27) refiere en comparación con lo que
menciona el anterior autor, que eltrombopag en primer lugar fue muy efectivo y
muy bien tolerado en pacientes de 1 a 17 años con TIP crónica o persistente. La
efectividad de estos fármacos también se basó en que los recuentos plaquetarios
mantuvieron una respuesta sostenida durante el tratamiento, en el cual el 78,2%
de 203 pacientes mantuvieron dicha respuesta en 36 meses de tratamiento, en
cambio solamente el 5,4% de pediátricos que no recibieron tratamiento
farmacológico lograron una respuesta sostenida en 24 semanas (32).
En los pacientes adultos ≥ 18 años el TPO-RA
eltrombopag fue muy efectivo y muy bien tolerado por parte de estos pacientes
que formaron parte de varios estudios y ensayos clínicos controlados (25,26),
fue tan evidenciado que eltrombopag en comparación con placebo no solo fue útil
para aumentar el recuento plaquetario, sino también para reducir considerablemente
la incidencia de sangrado significativo y el número de pacientes que
necesitaron tratamiento de rescate según Ahmed et al. (25); en cambio Elgebaly
et al. (27) también indica que eltrombopag aumenta el recuento plaquetario,
especialmente en pacientes que han sido esplenectomizados o los que han
recibido tratamiento farmacológico previo y no han tolerado, pero para que esto
suceda, es decir el aumento del recuento plaquetario, a comparación de lo que
mencionan Almed et al. (25) va a depender mucho de las dosis, es decir mayor
dosis de eltrombopag mayor eficacia de dicho fármaco en los pacientes.
Por el contrario, en otros estudios que
específicamente fueron un ensayo clínico aleatorizado y un meta-análisis
respectivamente (28,29), los autores alegan que el avatrombopag fue el mejor
TPO-RA en pacientes adultos con TIP crónica. Avatrombopag fue muy superior al
placebo en cuanto a eficacia y tolerabilidad en pacientes que recibieron este
fármaco, evidenciándose altas tasas de efectividad, con 65,63% en pacientes que
recibieron avatrombopag y 0,0% en pacientes que recibieron placebo (18); en
cambio en otro estudio realizado por Deng et al. (21) en pacientes con TIP
crónica, se comparó la eficacia de los distintos TPO-RA, en la cual se demostró
que avatrombopag fue el mejor, especialmente en el recuento plaquetario,
ocupando el primer lugar con 96,9% de eficacia, seguido por lusutrombopag con
83,1%, eltrombopag 69,3% y romiplostin 46,2%, y ocupando los dos últimos
lugares aunque no pertenecen a los agonistas de la trombopoyetina fueron el
rituximab con el 14,4% y el placebo con el 10,2%.
En un estudio realizado en 49 pacientes
adultos, Jurczak et al. (18) menciona que los efectos secundarios más comunes y
no complicados fueron la cefalea y la contusión afectando al 37,5% y la 31,3%
de los pacientes respectivamente. En otros estudios se evidenció efectos
adversos más graves en los pacientes tratados con los TPO-RA (19,20), Grace et
al. (19) detallan que el riesgo de sangrado cutáneo fue inferior a los 12 meses
de tratamiento en comparación con rituximab e inmunosupresores orales con 18,8%
para romiplostin y 33,3% para eltrombopag, y el sangrado no cutáneo a los 12
meses fue de 6,3% y 16,7% para romiplostin y eltrombopag respectivamente; a lo
contrario Puavilai et al., (17) mencionan que rituximab tuvo el riesgo más bajo
de sangrado, seguido de eltrombopag y romiplostin; pero en lo que tiene que ver
a la eficacia a corto plazo y a la aparición de efectos adversos graves
romiplostin seguido de eltrombopag fueron los fármacos más seguros.
A pesar de romiplostin ser un trombomimético
seguro como lo refieren previamente los autores en sus estudios, Bidika et al.
(22) alegan que romiplostin también provoca algunos efectos adversos en los
pacientes como cefaleas, lumbalgia, dolor en extremidades, edema periférico y
nasofaringitis; y con eltrombopag las complicaciones fueron hipokalemia en 11
pacientes, aumento de las transaminasas en 9 pacientes y nasofaringitis en 11
pacientes. Wagas et al. (25) también refieren que la nasofaringitis también es
común en pacientes con TIP tratados con eltrombopag, el cual fue el efecto
adverso que más se presentó con un 19,3% y el que menos se presentó fue la
anemia con un 2,2%. El aumento de las transaminasas, un efecto muy común en
pacientes que son tratados con eltrombopag, Elgebaly et al. (27) afirman que
dicha complicación afecta por igual a niños y adultos.
La ineficacia del fármaco, la intolerabilidad
por parte de los pacientes, las fluctuaciones en el recuento plaquetario, la
aparición de reacciones adversas o complicaciones son algunas de las razones
por las que los médicos optan por cambiar de TPO-RA, es así que Depré et al.
(28) mencionan que romiplostin y eltrombopag son dos TPO-RA que pueden llegar a
ser ineficaces y provocar reacciones adversas intolerables en los pacientes
debido a la resistencia cruzada bidireccional entre estos dos fármacos, siendo
peor al cambiar de romiplostin a eltrombopag y disminuyendo los efectos
adversos al cambiar a romiplostin.
Sin embargo, González et al. (26) en cuyo
estudio menciona que 162 de 209 pacientes, es decir el 77,5% mantuvieron una
respuesta plaquetaria aumentada; además en estudios retrospectivos realizados,
el 75% de pacientes que cambiaron de TPO-RA, específicamente entre eltrombopag
y romiplostin lograron una respuesta adecuada y no se evidenció la aparición de
efectos adversos, confirmando así que el cambio de agonistas de trombopoyetina
es seguro ya que no se superponen uno con otro y no provocan resistencia
cruzada entre los dos fármacos en pacientes con trombocitopenia inmune
primaria.
CONCLUSIÓN
La Trombocitopenia Inmune Primaria (TIP) es
una enfermedad hematológica autoinmune caracterizada por la disminución de
plaquetas en sangre periférica, con un umbral inferior a 100.000 Ul. Esta
condición afecta a personas de todas las edades y géneros, aunque se observa
una ligera predominancia en mujeres. Las manifestaciones clínicas varían
ampliamente, desde formas leves o asintomáticas hasta complicaciones graves que
pueden poner en peligro la vida de los pacientes. En este estudio, nuestro
objetivo principal fue describir el manejo farmacológico de la TIP a través de
la administración de agonistas de la trombopoyetina.
Los agonistas de la trombopoyetina han
demostrado ser beneficiosos en diversos grupos de pacientes, incluyendo niños,
adultos, adultos mayores, mujeres embarazadas e incluso aquellos con infección
por COVID-19. Estos fármacos han mostrado eficacia en el aumento del recuento
plaquetario, reduciendo la incidencia de sangrado significativo y disminuyendo
la necesidad de tratamientos de rescate. Además, se ha evidenciado su buena
tolerabilidad en general. Los resultados obtenidos en este estudio contribuyen
al conocimiento actual sobre el tratamiento de la TIP y proporcionan
información relevante para la toma de decisiones clínicas en la atención de
pacientes con esta enfermedad.
CONFLICTO DE INTERESES. Ninguno declarado por el autor
FINANCIAMIENTO. Ninguno declarado por
el autor
AGRADECIMIENTOS. Ninguno
declarado por el autor
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