VIVE. Revista
de Investigación en Salud
https://revistavive.org
Volumen 6 No. 16, enero-abril
2023
ISSN: 2664-3243
ISSN-L: 2664-3243
pp. 309 – 321
Polimorfismo
(cag) del gen atxn2 como factor de riesgo relacionado
con diabetes mellitus tipo 2
Polymorphism (cag) of the
atxn2 gene as a risk factor related to type 2 diabetes mellitus
Polimorfismo (cag) do gene atxn2 como fator de risco relacionado ao
diabetes mellitus tipo 2
Christian José Cabrera
Beltrán
motion.artes@hotmail.com
https://orcid.org/0000-0002-4576-7518
Freddy Damián Castillo Solano
neitop53@hotmail.com
https://orcid.org/0000-0001-9234-9389
Universidad Católica de Cuenca. Cuenca, Ecuador
Artículo recibido el 18 de noviembre
2022 / Aceptado el 15 de diciembre 2023 / Publicado el 14 de
febrero 2023
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https://doi.org/10.33996/revistavive.v6i16.228
RESUMEN
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una de las
patologías con más prevalencia a nivel mundial, se estima que alrededor de 425
millones de habitantes viven actualmente con DM2 según la OMS, la importancia
de realizar pruebas moleculares que permitan realizar un diagnóstico temprano
conlleva el análisis de varios grupos de genes implicados en el fenotipo
diabético con una marcada resistencia a la insulina y en la mayoría de los
casos obesidad, entre los cuales están el polimorfismo de CAG(n) en el ATXN2
gen encontrado en el cromosoma 12q24. Objetivo.
Conocer el estado actual del gen ATXN2 en relación al número variable de
repeticiones en tándem (VNTR) del trinucleótido
CAG(n) y su posible asociación con el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2.
Metodología. Se llevó a cabo una revisión sistemática mediante la
búsqueda de información en las bases de datos de PubMed,
Google Scholar y Elsevier.
Para ello, se combinaron palabras clave relevantes, como "diabetes mellitus
tipo 2", "polimorfismo CAG" y "ATXN2 gen", junto con
"Epigenética de la DM2". Se seleccionaron
artículos originales y estudios experimentales publicados en revistas de alto
impacto utilizando Scimago Journal
Ranks para garantizar la calidad de la literatura
revisada. Conclusión. Se
determinó la relación entre el ATXN2 y el VNTR CAG(n) y la actividad transcripcional del gen en la DM2 y otras patologías
neurodegenerativas es evidente. Sin embargo, para profundizar en este tema, es
necesario ampliar el campo de estudio en Ecuador y en otros países
latinoamericanos, a fin de analizar la variabilidad genética y su posible
relación con la DM2 en esta población.
Palabras clave: Diabetes Mellitus Tipo
2; Epigenómica; Polimorfismo
Genético
ABSTRACT
Diabetes mellitus type 2 (DM2) is one of the
most prevalent pathologies worldwide, it is estimated that about 425 million
inhabitants currently live with DM2 according to WHO, the importance of
molecular tests that allow early diagnosis involves the analysis of several groups
of genes involved in the diabetic phenotype with marked insulin resistance and
in most cases obesity, among which are the CAG(n)
polymorphism in the ATXN2 gene found on chromosome 12q24. Objective. To know the current
status of the ATXN2 gene in relation to the variable number of tandem repeats
(VNTR) of the CAG(n) trinucleotide
and its possible association with the development of type 2 diabetes mellitus. Methodology. A
systematic review was carried out by searching for information in PubMed,
Google Scholar and Elsevier databases. For this purpose, relevant keywords,
such as "type 2 diabetes mellitus", "CAG polymorphism" and
"ATXN2 gene" were combined with "Epigenetics of DM2".
Original articles and experimental studies published in high impact journals
were selected using Scimago Journal Ranks to ensure
the quality of the reviewed literature. Conclusion. The relationship between ATXN2 and VNTR CAG(n) was determined and the transcriptional activity of
the gene in DM2 and other neurodegenerative pathologies is evident. However, in
order to go deeper into this topic, it is necessary to expand the field of
study in Ecuador and in other Latin American countries, in order to analyze the
genetic variability and its possible relationship with DM2 in this population.
Key words: Diabetes Mellitus, Type; Epigenomics;
Polymorphism; Genetic
RESUMO
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una de las
patologías con más prevalencia a nivel mundial, se estima que alrededor de 425
millones de habitantes viven actualmente con DM2 según la OMS, la importancia
de realizar pruebas moleculares que permitan realizar un diagnóstico temprano
conlleva el análisis de varios grupos de genes implicados en el fenotipo
diabético con una marcada resistencia a la insulina y en la mayoría de los
casos obesidad, entre los cuales están el polimorfismo de CAG(n) en el ATXN2
gen encontrado en el cromosoma 12q24. Objetivo.
Conocer el estado actual del gen ATXN2 en relación al número variable de
repeticiones en tándem (VNTR) del trinucleótido
CAG(n) y su posible asociación con el desarrollo de la diabetes mellitus tipo
2. Metodología. Se llevó a cabo una
revisión sistemática mediante la búsqueda de información en las bases de datos
de PubMed, Google Scholar y
Elsevier. Para ello, se combinaron palabras clave
relevantes, como "diabetes mellitus tipo 2", "polimorfismo
CAG" y "ATXN2 gen", junto con "Epigenética
de la DM2". Se seleccionaron artículos originales y estudios
experimentales publicados en revistas de alto impacto utilizando Scimago Journal Ranks para garantizar la calidad de la literatura revisada.
Conclusión. Se determinó la relación
entre el ATXN2 y el VNTR CAG(n) y la actividad transcripcional
del gen en la DM2 y otras patologías neurodegenerativas es evidente. Sin
embargo, para profundizar en este tema, es necesario ampliar el campo de
estudio en Ecuador y en otros países latinoamericanos, a fin de analizar la
variabilidad genética y su posible relación con la DM2 en esta población.
Palavras-chave: Diabetes Mellitus Tipo 2;
Epigenômica; Polimorfismo Genético
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus
tipo 2 es una de las patologías que afecta a un gran porcentaje a nivel
mundial, su prevalencia se ha reportado con aproximadamente 425 millones de
adultos viven con DM2 según un meta análisis de 2018, donde, se afirma que para
el año 2045 habrán 693 millones de adultos diabéticos tipo 2 , dicho fenómeno
se atribuye a los cambios nutricionales, el crecimiento urbano, factores socio
culturales y hábitos de la comunidad global, siendo el principal factor de
riesgo parcialmente modificable la obesidad (1,2).
Existen subclasificaciones de la diabetes, como la Diabetes tipo 1,
la Diabetes Gestacional, las Diabetes MODY, y variables infantojuveniles, sin
embargo, a lo largo de éste documento nos centraremos únicamente en la DM2, los
criterios diagnósticos se han tomado de la Asociación Americana de Diabetes
(ADA) los cuales manejan los siguientes parámetros: Glucosa en ayunas igual o
mayor a 126mg/dl, refiriéndose al ayuno como al menos 8 horas sin ingesta
calórica; glucosa post pradial posterior a 2 horas tras una ingesta de 75g
disuelta en agua, en el cual el valor de glucosa será igual o mayor de
200mg/dl; o una hemoglobina glucosilada HbA1C de
igual o mayor de 6,5%, y una prueba de glucosa tomada al azar en la cual el
resultado sea igual o mayor a 200 mg/dl (3,4).
Por su parte, los
casos de personas que padecen de Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) aumentan
constantemente con cada año de manera paralela al riesgo de mortalidad, no
existe una condición genética única y documentada que revele que es una
enfermedad heredo familiar, aunque se tienen la certeza que algunas anomalías
genéticas conllevan a un fenotipo diabético que predispone a ciertos grupos
familiares (5), según la Organización Mundial de la Salud (OMS) en los últimos
estudios realizados entre 2000 y 2019 las tasas de mortalidad han aumentado de
manera constante en 3%, y se ha reportado un aumento de 13% en países en vías
de desarrollo que dan como resultado 1,7 millones de muertes anuales en 2019,
la prevalencia de la enfermedad se reporta de 8,8% lo cual estima que 425
millones de adultos viven con DM2 en nivel mundial (6,7). En los últimos años
se ha estudiado varios posibles agentes genéticos en el desarrollo de un
fenotipo diabético, uno de los estudios de vanguardia es la relación del ATXN2
gen como blanco para algunas enfermedades metabólicas y dentro de ellas la DM2
como principal causa del aumento de riesgo cardiovascular (8).
Sin embargo, el
VNTR (Variable Number of Tandem
Repeats) CAG(n) del ATXN2 gen es poco estudiado a
nivel latinoamericano con respecto a la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), el
último artículo publicado sobre dichos estudios establece que, mediante un
análisis del VNTR CAG(n) en ATXN2 en pacientes diabéticos tipo 2, tomando
muestras de un grupo de enfermos y comparándolos con un grupo control de
personas sanas, se demostró que existía significancia estadística no debida al
azar en pacientes diabéticos que presentaban el polimorfismo puro de CAG(n) el
cual presentaba repeticiones que no estaban dentro del rango analizado
inicialmente para patologías neurodegenerativas, y que más tarde se
relacionarían con una actividad disminuida del gen ATXN2 (9,10).
En este
sentido, el polimorfismo (CAG) del gen ATXN2 se ha identificado como un posible
factor de riesgo relacionado con la diabetes mellitus tipo 2 (10). La presencia
de un mayor número de repeticiones del trinucleótido
CAG en este gen se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar la
enfermedad, por lo tanto, el objetivo de esta investigación es conocer el
estado actual del gen ATXN2 en relación al número variable de repeticiones en
tándem (VNTR) del trinucleótido CAG(n) y su posible
asociación con el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2, lo que permitiría
implementar medidas preventivas y de intervención temprana. Además, un mayor
conocimiento sobre el papel del gen ATXN2 en la diabetes mellitus tipo 2 puede
contribuir a un mejor entendimiento de la patogenia de la enfermedad, lo que a
su vez puede guiar el desarrollo de nuevas terapias.
METODOLOGÍA
Para el
desarrollo de la presente revisión sistemática, se realizó una búsqueda de
información, tomando como referencia el protocolo PRISMA (Preferred
Reportin Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), donde se desarrolló la búsqueda de estudios
y trabajos referentes al tema “Polimorfismo (CAG) DEL GEN ATXN2 como factor de
riesgo relacionado con diabetes mellitus tipo 2”, utilizando motores de
búsqueda y la base de datos PubMed de NCBI, ELSEVIER,
ADA (Asociación Americana de la Diabetes) y Scielo,
para ello se dispone del uso de palabras clave o descriptores DeCS (Centro Latinoamericano y del Caribe de información en
Ciencias de Salud), “Diabetes Mellitus Tipo 2” “Epigenómica”
“Polimorfismo Genético”. De igual forma se utilizó operadores booleanos “AND”,
“OR” para delimitar la búsqueda dando como resultado el siguiente algoritmo
("Polimorfismo CAG" OR "VNTR CAG" OR "número de
repeticiones CAG" OR "repetición CAG" OR "polimorfismo
ATXN2") AND ("gen ATXN2" OR "ataxina
2" OR "ATXN2 gene") AND ("diabetes mellitus tipo 2" OR
"diabetes tipo 2" OR "DM2" OR "diabetes mellitus no
insulinodependiente")
Se determinaron
los criterios de inclusión para la adecuada búsqueda y obtención de
información, estos incluyeron los estudios indexados, publicados y con un
mínimo de impacto de Q1- Q4 según Scimago Journal Ranks para los artículos
encontrados en la búsqueda, artículos originales que aporten información en cuanto
a la temática tratada, además de ser publicados entre el año 2017 hasta el 2022,
que estén redactados en inglés, español y portugués. Por otro lado, los
criterios de exclusión contemplados fueron principalmente estudios, artículos o
revisiones bibliográficas que no tengan relación alguna con el tema, artículos
que exigían un pago para su visualización y estudios que hayan puesto en
práctica su investigación en niños y ancianos.
Para la
selección y organización de los artículos se llevó a cabo una revisión
detallada de cada uno de ellos, seguida de la creación de una matriz que se
ajustara a los criterios de inclusión y exclusión establecidos para el estudio.
Estos criterios incluyeron información sobre el autor, año y país de
publicación, así como los principales hallazgos específicos de cada estudio
relacionados con los temas de interés. El proceso de selección de los estudios
se detalla en la Figura 1, de acuerdo a las recomendaciones de Preferred Reporting Items for Systematic
Reviews and Meta-Analyses-PRISMA.
Luego de una
exhaustiva búsqueda de estudios, se obtuvieron un total de 61 artículos
identificados en las bases de datos electrónicas: PubMed;
34, Elsevier 10, Scielo; 11,
ADA; 6. Una vez establecida el proceso de sistematización, se procede a
ejecutarla según sus criterios, por ello, se eliminaron 15 artículos
duplicados, 19 artículos eliminados por tipo de investigación no
correspondiente a los criterios de inclusión y 18 Artículos eliminados por
análisis del texto completo, dando un total de 9 artículos para análisis, los
cuales serán incluidos en el estudio (Figura 1).
Figura 1. Diagrama de flujo que resume el proceso para la
identificación de estudios elegibles.
DESARROLLO Y DISCUSIÓN
El presente estudio sobre Polimorfismo (CAG)
DEL GEN ATXN2 como factor de riesgo relacionado con diabetes mellitus tipo 2,
tuvo como propósito dar a conocer el estado
actual del ATXN2 gen, asociado a la DM2 con referencia al número variable de
repeticiones en tándem (VNTR) del trinucleótido
CAG(n) con el desarrollo de diabetes mellitus. Con la aplicación de
selectividad de los criterios establecidos para la obtención de información
detallados en la metodología, se elaboró una síntesis de dicha información
receptada (Tabla 1), la cual demuestra los resultados encontrados durante la
presente revisión sistemática.
Bases moleculares de la Diabetes Mellitus Tipo 2
En la
actualidad la diabetes mellitus tipo 2 es una de las enfermedades más
prevalentes y con un alto grado de comorbilidades y complicaciones a nivel
mundial y pese a que se consideraba como una patología exclusiva del adulto, la
cifra de prevalencia en un rango de edades entre 22 a 80 años es del 8% de la
población mundial sin registrar a los pacientes con la condición subclínica que
implica el pre diabético, resistente a la insulina, glucosa elevada en sangre
sin manifestaciones clínicas (11,12).
La relación de
la DM2 con la neuropatía diabética, deterioro cognitivo y un estado más grave
de demencias sugiere una relación moleculares debido a alteraciones genéticas
que se correlacionen entre sí, a pesar de que no existe un solo método de cribaje genético para realizar una determinación de una
mutación o un desorden genético específico para la DM2 (12) pero el uso de la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y el mapeo de genes realizado por
secuenciación y nano tecnología nos permiten realizar investigaciones
apropiadas para determinar las diversas alteraciones genéticas que conlleva la
complejidad genética de la DM2 (13,14).
La DM2 está
caracterizada por varios efectos metabólicos los cuales cursan con una
resistencia marcada de la insulina por los receptores de las células musculares
GLUT-4 y en las proteínas de canal de ingreso de glucosa transmembrana
SGLT que cumplen la función de absorción celular de glucosa estimulados por la
insulina (12,13) en cuyos efectos se ha tratado de buscar alteraciones
genéticas que predispongan a dichos cambios fisiopatológicos para poder
determinar un posible fenotipo determinado por causas poli genéticas como
posibles factores de riesgo para el desarrollo de la DM2, sin embargo, la
solución al problema no está detallada en las alteraciones de las proteínas
antes mencionadas (15,16).
Estudios genéticos de la DM2
Cuando se trata
de estudiar las posibles etiologías de la Diabetes Mellitus Tipo 2 es imposible
olvidar los factores genéticos asociados, sin embargo, hasta la actualidad se
han descubierto más de 243 genes relacionados con un posible fenotipo diabético
según un meta análisis con 74.000 individuos con DM2 y 824.000 controles, de
los cuales se han determinado alrededor de 400 diferentes vías de señalización,
otro estudio de secuenciación de genoma completo (GWAS) que analiza un grupo de
21.000 diabéticos con 24.000 controles en los cuales se detectó un defecto el
gen SLC30A8 el cual tiene su actividad en las7 células secretoras de insulina
(Células Beta) tipo 1 de los islotes de Langerhans (17) con lo cual se
determinó que las alteraciones a nivel de este Loci
confieren al individuo de un aumento de la probabilidad para padecer DM2, por
lo que se determina que dicha patología es genéticamente compleja,
multifactorial y poligénica, hecho que ha dificultado
su estudio sin detener los esfuerzos científicos para descubrir nuevas
anomalías genéticas asociadas (18).
El estudio
realizado por Mamtani et al. (19) analizan la
posibilidad de la heredabilidad de la DM2 en familias
endogámicas, pudiendo esclarecer el factor de herencia de la DM2, comparan
únicamente características fenotípicas como la circunferencia abdominal, el
ancho del pliegue cutáneo, el radio del tríceps, entre otras características
del llamado fenotipo diabético en los cuales obtienen una relación directa
entre dichos factores y la Diabetes Mellitus Tipo 2 en la progenie (20). Pese a
que la Diabetes Mellitus Tipo 2 era considerada como una enfermedad de la
adultez o del adulto mayor, se ha determinado que las personas jóvenes son
afectadas y cada vez de manera más frecuente.
Por su parte, Todd et al. (21) recopila varios estudios desde el año 2009
en los que se realizan análisis de la relación de posibles genes implicados
como factores de riesgo para la aparición de Diabetes Mellitus Tipo 2, en los
cuales se identificaron los genes MTNRB1 el cual codifica para el mediador que
actúa en el receptor de melatonina los islotes pancreáticos teniendo actividad
inhibitoria de la melatonina sobre la secreción de insulina, con lo cual, una
sobre expresión del MTNRB1 inhibe la secreción insulina aumentando los niveles
de glucosa en sangre, G6PC2, GCK, y SLC30A del cual ya se ha encontrado
relación en adultos que padecen de la enfermedad y ya se ha reportado en los
párrafos anteriores, estos estudios fueron realizados en niños europeos y los
resultados muestran las expresiones preponderantes para Diabetes Mellitus Tipo
2 en dicho grupo etario.
Por ende, las
diversas técnicas de análisis de ácidos nucleicos han podido determinar los
diferentes genes relacionados con la actividad de la célula beta pancreática y
cuáles de ellos se ha detectado alguna anomalía o actividad transcripcional
mediada por metilación, se tiene una idea de los genes que se sobre expresan y
los que disminuyen su actividad en un proceso patológico de DM2, de todos los
genes detectado por Illuminia Arrays
aparece el PARK2 asociado a demencia tipo Parkinson con lo que se empieza a
sospechar de una asociación con las células del SNC (22-24).