VIVE.
Revista
de Investigación en Salud
https://revistavive.org
Volumen 5
No. 13 enero-abril 2022
https://doi.org/10.33996/revistavive.v5i13.140
ISSN:
2664-3243
ISSN-L:
2664-3243
pp. 179 – 190
Estandarización
del índice internacional normalizado en pacientes
pre-quirúrgicos
del Hospital San Juan de Dios de Cuenca
Standarization of the Internacional Normalized Index
in pre-surgical patients at Hospital San Juan de Dios
of Cuenca
Padronização do Índice Normalizado Internacional em
pacientes pré-cirúrgicos do Hospital San Juan de
Dios em Cuenca
Tamara
Arévalo Ordóñez
tamyarevalo@hotmail.com
https://orcid.org/0000-0002-3948-989X
Hospital San Juan de Dios, Universidad
Católica de Cuenca, Cuenca-Ecuador
Recibido
16 de febrero 2022 / Arbitrado y aceptado 28 de febrero 2022 / Publicado 23 de
abril 2022
RESUMEN
El
índice internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés), es un tipo de
cálculo matemático que se basa en las pruebas de tiempo de protrombina. La
seguridad y eficacia de la terapia dependen del efecto anticoagulante que
reciban dentro del margen terapéutico fijado por el médico en base al estudio
de sus tiempos de coagulación, específicamente expresado como el intervalo de
INR. Establecer los rangos de referencia del INR aplicado en resultados
obtenidos en pacientes del sexo masculino y femenino en edades entre los 18
hasta 60 años de edad en el Hospital San Juan de Dios de Cuenca, durante los
meses de enero a junio del año 2021. Los datos fueron recopilados de 699
pacientes que acudieron a consulta externa del Hospital San Juan de Dios de
Cuenca del área de hematología, que incluyen valores de tiempo de
tromboplastina y su referente INR en base al ISI establecido en el reactivo
emitido por el fabricante. Se establecieron los valores normales de INR los
cuales varían en referencia al sexo del paciente. Para el sexo masculino
valores con límite inferior 0,82 y límite superior 1,16; para el sexo femenino
con límite inferior de 0,51 y el límite superior de 1,51. Los valores de INR
tienen variaciones de acuerdo al sexo siendo los valores de hombres mas altos
en relación al de las mujeres en el rango inferiores, Evidentemente los
factores influyentes van en relación del sexo, edad, dieta y sobretodo la
genética del paciente.
Palabras
clave: INR;
ISI; Coagulación; Tiempo de protrombina
ABSTRACT
The International
Normalized Ratio (INR) is a type of mathematical calculation based on
prothrombin time testing. The safety and efficacy of therapy depend on the
anticoagulant effect they receive within the therapeutic range set by the
physician based on the study of their clotting times, specifically expressed as
the INR range. To establish the reference ranges of the INR applied in results
obtained in male and female patients between 18 and 60 years of age at the San
Juan de Dios Hospital in Cuenca, during the months of January to June 2021. The
data were collected from 699 patients who attended the outpatient clinic of the
Hospital San Juan de Dios de Cuenca in the hematology area, including thromboplastin
time values and their INR referent based on the ISI established in the reagent
issued by the manufacturer. Normal INR values were established, which vary
according to the patient’s sex. For the male sex values with a lower limit of
0.82 and an upper limit of 1.16; for the female sex with a lower limit of 0.51
and an upper limit of 1.51. The INR values vary according to sex, with the
values for men being higher in relation to those for women in the lower range.
Evidently, the influencing factors are related to sex, age, diet and above all
the patient’s genetics.
Key words: INR; ISI; Coagulation; Prothrombin time
RESUMO
A Relação
Internacional Normalizada (INR) é um tipo de cálculo matemático baseado em
testes de tempo de protrombina. A segurança e eficácia da terapia depende do
efeito anticoagulante que recebem dentro da faixa terapêutica estabelecida pelo
médico com base no estudo de seus tempos de coagulação, expressa
especificamente como a faixa INR. Estabelecer as faixas de referência do INR aplicadas
em resultados obtidos em pacientes do sexo masculino e feminino com idade entre
18 e 60 anos no Hospital San Juan de Dios em Cuenca, durante os meses de
janeiro a junho de 2021. Os dados foram coletados de 699 pacientes que
compareceram ao ambulatório do Hospital San Juan de Dios de Cuenca na área de
hematologia, incluindo os valores de tempo de tromboplastina e sua referência
INR baseada no ISI estabelecido no reagente emitido pelo fabricante. Foram
estabelecidos valores normais de INR, que variam de acordo com o sexo do
paciente. Para o sexo masculino, com um limite inferior de 0,82 e um limite
superior de 1,16; para o sexo feminino, com um limite inferior de 0,51 e um
limite superior de 1,51. Os valores de INR variam de acordo com o sexo, sendo os
valores para os homens maiores em relação àqueles para as mulheres na faixa
inferior. Evidentemente, os fatores de influência estão relacionados ao sexo,
idade, dieta e, acima de tudo, à genética do paciente.
Palavras-chave: INR; INR; ISI;
Coagulação; Tempo de protrombina
INTRODUCCIÓN
El índice
internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés), es un método
utilizado para la estandarización de resultados obtenidos mediante el tiempo de
protrombina. Se usa principalmente para el seguimiento de pacientes bajo
terapia con anticoagulantes. El sangrado es el aspecto más importante de los
efectos secundarios de la terapia anticoagulante oral (TAO), su aparición puede
darse por la intensidad del tratamiento con los fármacos y el uso inadecuado
por parte del paciente (1). El uso de los anticoagulantes debe ser vigilado
estrechamente ya que la seguridad y eficacia dependen del mantenimiento del
efecto anticoagulante dentro del margen terapéutico definido (2) expresado como
intervalo de INR (Índice Internacional Normalizado por sus siglas en inglés) es
un tipo de cálculo que se basa en los valores obtenidos de el tiempo de
protrombina y fue diseñado para estandarizar resultados. Cada fabricante asigna
un valor de ISI (Índice Internacional de Sensibilidad) para el factor tisular
que fabrican. El ISI se crea en el año 1983, toda tromboplastina independiente
del origen o fabricante debe señalar el valor en la etiqueta o prospecto. El
ISI indica como un lote particular de factor tisular se compara con una muestra
normalizada a nivel internacional. El valor está generalmente entre 1 y 2.
Estos valores de ISI se los determina analizando el plasma normal y plasma del
paciente tratado con anticoagulantes cumarínicos (warfarina) con esta
tromboplastina. A su vez estas muestras son sometidas a la preparación de
referencia internacional para la tromboplastina, los valores del tiempo de
protrombina obtenido con las dos tromboplastinas las mismas que se grafican en
una hoja logarítmica, trazando la línea de regresión ortogonal, la pendiente de
esa línea, multiplicada por el valor del ISI de la tromboplastina de
referencia, representa el valor ISI de la tromboplastina por estudiar (3,4).
El objetivo del
estudio es establecer los rangos referenciales del índice internacional
normalizado (INR) aplicado en los resultados obtenidos en el hospital San Juan
de Dios de la ciudad de Cuenca en pacientes del sexo masculino y femenino de
edades entre los 18 y 60 años que acuden a realizarse exámenes pre-quirúrgicos
en el área de hematología durante los meses de enero a junio del año 2021.
Mediante la obtención correcta del valor de INR facilitará al equipo médico
realizar el ajuste correcto con TAO (terapia anticoagulantes orales) previos a
cirugía o a su vez a pacientes con riesgo de presentar cuadros tromboembólicos.
Las pruebas de
coagulación básicas (Tiempo de sangría, Tiempo de coagulación, Tiempo de
Protrombina, Protrombinemia, INR y tiempo parcial de tromboplastina activada)
pueden solicitarse en pacientes que no se encuentren en monitoreo con terapia
de anticoagulantes orales. Existen patologías de tipo congénito en la función
plaquetaria tales como Síndrome de Bernard-Soulier, Trombastenia de Glanzmann,
Hemofilias, Enfermedad de Von Willebrand, entre otras (5). Por otro lado, están
las patologías de tipo adquiridas de la función plaquetaria como es el caso de
la púrpura trombocitopenica idiopática, leucemia mielógena crónica, mieloma
múltiple, mielofibrosis, policitemia vera, trombocitopenia primaria, púrpura
trombocitopénica trombótica (6). Existen otros factores asociados a factores de
la coagulación secundarios a enfermedades adquiridas, entre ellos están
deficiencia de vitamina K y enfermedad hepática grave. Además, cabe destacar
que existen trastornos secundarios debido al uso prolongado de anticoagulantes
y antibióticos. Los efectos secundarios de ciertos medicamentos frecuentes
llevan a formas adquiridas de problemas en la coagulación (7).
Con respecto a la
protrombina, esta es una proteína plasmática producida en el hígado y forma
parte de la cascada de la coagulación, el TP (tiempo de protrombina) evalúa la
función de la vía extrínseca y común mediante la medición en segundos de la
formación del coágulo (3). El tiempo de protrombina puede estar prolongado como
resultado de deficiencia en la vitamina K, pueden ser causados por
anticoagulantes cumarínicos como la warfarina, mala absorción, o falta de
colonización intestinal por bacterias como es el caso en recién nacidos.
El tiempo de
protrombina activa la coagulación al agregarse el factor tisular o tromboplastina
(obtenido de los animales) y calcio, los valores normales oscilan entre 10 a 14
segundos. La razón internacional normalizada (INR) es el método estandarizado
para expresar variaciones dependiendo del tipo de tromboplastina que se
agregue. La importancia de este parámetro radica en la utilidad para evaluar la
efectividad de los anticoagulantes en relación con los antagonistas de la
vitamina K (5). Un valor elevado de INR indica una alta probabilidad de tener
un coágulo. El rango normal para una persona sana va desde 0,8 hasta 1,2 y para
personas que reciben tratamiento con warfarina 2.0 a 3.0, aunque en pacientes
tratados con anticoagulantes que tienen válvula cardíaca mecánica, o con
heparina de bajo peso molecular (como enoxaparina) (6,7).
Se puede señalar que
el INR es, en esencia, el TP del paciente “matemáticamente ajustado” a un valor
estandarizado teniendo en cuenta las peculiaridades del sistema de prueba
mediante la aplicación de dos “factores de corrección” definidos por un índice
de sensibilidad internacional (ISI) y el tiempo de protrombina normal medio
(MNPT). Aunque el sistema INR ha mejorado enormemente la estandarización para
determinar y notificar el estado de anticoagulación del paciente y, por lo
tanto, su manejo terapéutico, persisten varios problemas residuales
clínicamente significativos. El ajuste de ISI y MNPT (un ajuste de “efecto
promediado”) no corregirá la variación en los resultados de INR que se produce
cuando se analizan muestras de pacientes individuales, utilizando diferentes
combinaciones de reactivo/instrumento. Por ejemplo, algunos reactivos de
tromboplastina son más sensibles a la presencia de PIVKA (proteínas inducidas
en ausencia / antagonismo de vitamina K) que otros (8,9). Por lo tanto, un
individuo ocasional obtenido con una combinación de reactivo / instrumento no
siempre será idéntico al que se usa con otro reactivo / instrumento (a pesar de
tener el ISI y MNPT “correctamente asignados’’). Sin embargo, en general, un
ISI y MNPT correctamente asignados conducirán a la generación de INR
comparables entre laboratorios (es decir, reactivo de tromboplastina cruzado /
instrumento de coagulación)(10). El INR es entonces la proporción del tiempo de
protrombina del paciente con respecto a un control normal, elevado a la potencia
del valor ISI (11).
MATERIALES Y MÉTODOS
Se emplearon los
datos conformado por los registros de 699 pacientes que asistieron al Hospital
San Juan de Dios del área de hematología de la ciudad de Cuenca, en los
primeros seis meses (enero – junio) del año 2021. Los datos obtenidos de
pacientes que acudieron al hospital a realizarse pruebas de coagulación previas
a cirugía y los datos se seleccionaron en relación a las personas sanas de
edades comprendidas entre 18 a 60 años tanto para el sexo masculino, así como
para el femenino.
Para este estudio se
realizó un muestreo estratificado tomando en cuenta las edades que más acuden
al Hospital San Juan de Dios de Cuenca para intervenciones quirúrgicas, es por
ellos que se excluyeron pacientes neonatos y niños. Además, se excluyeron los
resultados de mujeres embarazadas, personas de la tercera edad y personas con
problemas de coagulación.
El método utilizado
para la determinación del tiempo de protrombina es de tipo semiautomático
(URIT). El reactivo de tiempo de trombina (Pacific) se prepara a partir de
material de origen bovino con tampones. Se almacena entre 2-8 ° C. La
reconstitución se realiza con 1,0 ml de agua destilada. De acuerdo con el
procedimiento siguiente, se agita suavemente hasta que se complete la solución
evitando la formación de burbujas. El material reconstituido es estable durante
4 horas cuando se almacena en el recipiente de vidrio original a 2-8 ° C. El
material reconstituido es estable durante 8 horas cuando se almacena en
plástico a 2-8 ° C.
RESULTADOS
La muestra total
constituyó el registro de 669 resultados obtenidos durante los meses de enero a
junio del 2021, los cuales cumplieron con los criterios de inclusión
establecidos para este estudio. De estos, 219 corresponden al sexo masculino
que representa el 31,33 %, 480 que corresponden al sexo femenino que
representan el 68,67%. En el grupo etario, el 70,53% corresponde a pacientes de
edades comprendidas entre los 18 a 45 años (adulto joven) y el 29,47%
corresponde a pacientes en edades comprendidas entre los 46 a 60 años de edad
(adulto mediano) (ver Gráfico 1).
Gráfico
1.
Clasificación
en grupos etarios y sexo biológico.
El valor referencial
establecido en los resultados de pacientes pre quirúrgicos para el sexo
masculino fue un límite inferior 0,82 y el límite superior 1,16; para el sexo
femenino los valores establecidos fueron un límite inferior de 0,51 y el límite
superior de 1,51 (Tabla 1).
Tabla
1. Rangos
referenciales de INR establecidos en base al sexo biológico y edad etaria.
Fuente:
Adulto
joven (18 a 45 años), adulto mediano (46 a 60 años).
En base a la
desviación estándar obtenida se considera los valores promedios de hombres
jóvenes entre 0,79 a 1,16 y en hombres adultos los valores promedios van desde
0,80 a 1,15. Por lo tanto el valor considerado como data general en promedio
para hombres el límite inferior 0,79 y el límite superior 1,16 (ver Gráfico 2).
Gráfico
2.
Rangos
referenciales de INR en pacientes de sexo masculino.
En el caso de las
mujeres jóvenes se obtuvo valores entre 0,79 y 1,09; los rangos en mujeres
adultas fueron rangos entre 0,77 y 1,69. Por lo tanto el valor considerado en
mujeres es 0,78 como límite inferior y 1,09 como límite superior. En la Gráfico
3 se puede observar como los valores del rango inferior no varían, pero en los
valores del rango superior varían en cuanto a la edad etaria de mujeres adultas
medianas (46 - 60 años).
Gráfico
3.
Rangos
referenciales de INR en pacientes de sexo femenino.
DISCUSIÓN
El principal aporte
de esta investigación son los rangos de referencia del INR en adultos y
supuestamente sanos, en una población ecuatoriana. Esto es de gran importancia
para la evaluación preoperatoria y permite distinguir a los individuos sanos y
enfermos.
Como se puede
observar en la Tabla 1 en mayor proporción el valor general obtenido en hombres
se apega a los valores obtenidos tanto en hombres jóvenes como en adultos. No
así, en el caso de las mujeres donde los valores son más polarizados. Estos resultados
son miliares a los obtenidos por Sivrikaya et al., (12) en donde se observó
mayor variabilidad por rango de edad entre las mujeres (< 50 años: 0.89
-1.15 y > 50 años: 0.86 - 1.17) que entre los hombres (<50 años:
0.89-1.16 y > 50 años: 0.85-1.15). Las diferencias entre sexo en los
parámetros de la coagulación también han sido descritos por autores como Aral
et al., (13) sin embargo, no abunda la literatura especializada que explique
estas variaciones, más allá de factores hormonales o ambientales.
El hecho de poder
identificar las variaciones que presenta el INR en la población adulta y
supuestamente sana, es relevante en la práctica porque, permite identificar los
valores que pudieran considerarse normales o patológicos en el contexto de esta
población concretamente. Esto cobra importancia porque, como se acepta en la
literatura especializada (14,15), un valor que supere el rango máximo, tendría
una alta probabilidad de ocasionar sangrados.
En el caso que el
valor este bajo, existe una probabilidad de que el paciente pueda formar
coágulos; esto se sustenta en investigaciones como la de Varady et al., (14)
que en una serie de 56.026 pacientes preoperatorios, se determinaron los rangos
del INR y se estableció que, a partir de 1.5, se incrementaba el riesgo de
intervenciones, admisiones hospitalarias y muertes; por lo que consideran que
un valor de INR > 1.5 en la valoración preoperatoria, debe ser tomado como
un indicador de riesgo de complicaciones hemorrágicas.
El monitoreo oportuno
del INR y el informe oportuno al médico es parte fundamental para la seguridad
del paciente, a pesar de la relevancia de este tema, se registra poca
información sobre los valores de referencia de INR en Ecuador, por lo que este
estudio resalta la importancia de aplicar una correcta estandarización en el
laboratorio de las pruebas de coagulación que permitan reducir el riesgo de
hemorragia y redirigir el tratamiento y el manejo terapéutico previo a una
intervención quirúrgica.
Esto puede
sustentarse en investigaciones como la de Favaloro et. al., (15) que resalta la
importancia de verificar los valores de INR en la población para conocer el
verdadero estado anticoagulante de los pacientes para así de esta manera se
eviten las complicaciones postquirúrgicas relacionadas con problemas de
coagulación.
En el estudio el INR,
se encontraron valores en el rango de 0,8 a 1,5, coincidiendo la observación de
Romero et al., (16) quienes declaran que los hallazgos de alteraciones de
coagulación en exámenes pre operatorios son poco frecuentes, ya que cerca del
95,1% de pacientes prequirúrgicos tienen un INR menor o igual a 1,3; lo que se
considera normal; sin embargo, este análisis es importante para la seguridad
del paciente. Los resultados de esta investigación también coinciden con otro estudio,
realizado por Jiménez et al., (17) en la población mestizo-mexicana, en el que
se estableció el valor de referencia para el INR entre 0,82 y 1,2.
En esta investigación
se observó una variación entre los valores del INR entre las mujeres, según su
edad. Esto pudiera explicarse por varias razones, incluidas las variaciones
genéticas, una dieta rica en alimentos que contengan vitamina K, estados
febriles, infecciones agudas o, la presencia de enfermedades crónicas, como la
insuficiencia cardíaca congestiva; lo que también concuerda con los resultados
de Delgado et al., convergen con lo antes planteado; y describe una asociación
directa entre el incremento del INR en pacientes sin anticoagulantes, y la
morbimortalidad asociada a cualquier procedimiento quirúrgico (18).
Dentro de las
condiciones genéticas, se conocen el impacto de los genotipos: la enzima del
citocromo P540, (CYP2C9) y los polimorfismos en la subunidad compleja número 1
de la epóxido reductasa de vitamina K (VKORC1) en las cifras de INR, e incluso,
las concentraciones de warfarina (cuando se utiliza), siendo necesarias dosis
más elevadas parta el mantenimiento en los pacientes con la segunda variación
genética (19).
Las variaciones en
los valores del INR también pudieran explicarse por el consumo de
antinflamatorios no esteroideos (AINE), con o sin indicación médica.
Adicionalmente, se sabe que la edad avanzada es un factor predisponente al
incremento en el INR y otros parámetros de la coagulación, debido a la
senescencia del sistema hemolinfopoyético (20). Además, en aquellos pacientes
que consumen estatinas, también se describen modificaciones en el INR, debido
al incremento en el efecto de la vitamina K (21).
Por otra parte, las
variaciones en los valores del INR pueden tener varias explicaciones, que
incluyen los sesgos en el proceso de producción o la calibración de las tiras
reactivas, factores de confusión en las muestras utilizadas para la evaluación,
o durante su análisis; adicionalmente, se ha planteado que el sesgo de INR entre
varios sistemas de tiempo de protrombina (TP) puede deberse a la presencia de
síndrome antifosfolípido o anticoagulante lúpico (22).
Cuando estos aspectos
ocurren se deberá solicitar una nueva determinación del Tiempo de Protrombina
pasadas las 36 horas, para poder realizar la dosificación adecuada del
anticoagulante y esta se la determina en base a factores como edad, sexo y
sobretodo es de suma importancia la genética (23, 24).
En consecuencia, la
aplicación práctica de los resultados de esta investigación, radica en que
facilitará la valoración de las funciones de coagulación de los pacientes
adultos y supuestamente sanos que acudan al Hospital San Juan de Dios, en la
ciudad de Cuenca.
CONCLUSIONES
En concusión, el TP
puede solicitarse en pacientes que no se encuentren recibiendo terapia con
anticoagulantes, para buscar posibles trastornos de la coagulación como lo
hemos mencionado anteriormente que pueden ser factores tanto de tipo adquirido,
así como congénito o secundarios al desarrollo de enfermedades por deficiencia
de vitamina k y enfermedad hepática grave. Dentro de estos se puede mencionar
el uso prolongado de antibióticos que alteran la afinidad de las plaquetas a
los vasos sanguíneos para su adhesión, de igual manera ocurre con los anticoagulantes
que se debe realizar un monitoreo exhaustivo cada mes para definir la dosis
adecuada en base a los valores expresados por el INR para su dosificación; o
para definir la coagulación previo a una intervención quirúrgica. Para medir
índices de coagulación más precisos se usaría el INR como factor importante en
pacientes que reciben terapia con anticoagulantes orales.
Una importante
limitación del presente estudio es no disponer de datos que comprueben las
diferencias en los riesgos hemorrágicos según el tipo de tromboplastina
utilizada, ya que ello requeriría un seguimiento del paciente cuestionable
desde el punto de vista ético.
En el estudio se
establecieron los rangos referenciales fijados en base a los datos de pacientes
que asistieron a realizarse las pruebas de coagulación en el Hospital San Juan
de Dios de la ciudad de Cuenca. Los valores de INR tienen variaciones de
acuerdo al sexo siendo los valores de hombres mas altos en relación al de las
mujeres en el rango superiores de la edad joven, no así en los rangos
superiores en los cuales los valores son menores de los hombres en relación con
las mujeres. Como se mencionó anteriormente todo depende de factores tanto como
sexo, edad, dieta y sobretodo la genética del paciente.
Recomendaciones
Los rangos
terapéuticos de INR óptimos para cada paciente dependen de la patología por la
que se indica el tratamiento con anticoagulantes orales, por ellos es
importante realizar un control de INR a los 3 o 4 días de haberse iniciado la
terapia con anticoagulantes orales. Una vez conseguido el INR deseado se
recomienda hacer un seguimiento cada 4 o 5 semanas. Hay que tener en cuenta que
un uso terapéutico efectivo y seguro es aquel que tiene una intensidad de
anticoagulación adecuada y el que mantiene durante la mayor parte del tiempo
posible un margen adecuado de INR que se adapte al margen terapéutico.
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sobre la dosis de anticoagulantes orales en individuos chilenos. Rev Médica
Chile. 1 de noviembre de 2015;143(11):1369-76.
Conflicto de
intereses: Ninguno
declarado por la autora.
Financiación: Ninguno manifestado
por la autora.
Agradecimiento: Ninguno manifestado
por la autora
ACERCA DE LOS AUTORES
Tamara Arévalo Ordóñez. Química Farmacéuta. Experiencia en
laboratorio de análisis clínico y diagnóstico clínico en el área hospitalaria.
Cursando la maestría en Diagnóstico Clínico y Molecular. Jefa de Laboratorio
Clínico del Hospital San Juan de Dios. Miembro del comité de fármaco vigilancia
del Hospital San Juan de Dios