VIVE. Revista de Investigación en
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https://revistavive.org
Volumen
4 No. 12 septiembre-diciembre 2021
https://doi.org/10.33996/revistavive.v4i12.107
ISSN:
2664-3243
pp.
470 – 483
Resistencia
antimicrobiana en Klebsiella pneumoniae, Ecuador
Antimicrobial resistance in Klebsiella
pneumoniae, Ecuador
Resistência antimicrobiana em
Klebsiella pneumoniae, Equador
Edgar Vinicio Herrera Dutan
edgar.herrera@ucuenca.edu.ec
https://orcid.org/0000-0002-7376-2968
Diego Andrade Campoverde
dandrade@ucacue.edu.ec
https://orcid.org/0000-0003-4652-77087
Yessenia Valeria Reinoso Rojas
yessenia.reinoso2312@hotmail.com
https://orcid.org/0000--0002-1785-1333
Programa de Maestría en Diagnóstico de
Laboratorio Clínico y Molecular, Universidad Católica de Cuenca, Cuenca-Ecuador
Recibido 14 de mayo 2021 / Arbitrado y
aceptado 08 de junio 2021 / Publicado 04 de septiembre 2021
RESUMEN
Klebsiella
pneumoniae representa un gran desafío para los médicos y laboratoristas debido
a su crecimiento acelerado, prevalencia en los entornos intrahospitalarios y la
resistencia a los antibióticos. Este artículo, proporciona información sobre la
vida evolutiva del microorganismo durante los últimos veinte años, así como
puntos clave clínicos que se deben considerar para mejorar el manejo
farmacológico del paciente, mediante la combinación de antibacterianos,
conociendo los principales genes de resistencias y el mecanismo de virulencia. Objetivo. El objetivo de la presente
investigación fue analizar la evolución de la resistencia antimicrobiana en
Klebsiella pneumoniae a partir de la prevalencia de los principales mecanismos
de resistencia que este patógeno presenta en Ecuador, durante el periodo
2000-2020. Materiales y métodos. Se
realizó una revisión sistemática de la literatura científica de estudios
observacionales, de resistencia antimicrobiana de cohorte retroprospectivo. Con
base a la metodología PRISMA (Preferred Reportin Items for Systematic Reviews
and Meta-Analyses. Resultados. La evolución de Klebsiella pneumonia
durante los últimos veinte años destaca un incremento exponencial de los genes
de resistenciaKPC-2, NDM y OXA-48 distribuidos principalmente en las ciudades
de Quito, Guayaquil, Cuenca y Esmeralda. El gen KPC-2 se encuentra presente en
todas las ciudades que reportan resistencia antimicrobiana para K. pneumonia,
por lo tanto, es el gen de mayor prevalencia en el país causante de la falta de
eficacia del tratamiento farmacológico.
Conclusión. Se observa una rápida diseminación de los genes de virulencia y
evolución en los mecanismos de resistencia reportados durante los veinte años
de revisiones bibliográficas. Afectando geográficamente a las ciudades más
importantes y de mayor tránsito poblacional. Además, hay una relación de los
genes de mayor prevalencia (KPC-2) presentes mayoritariamente a nivel
intrahospitalario. Estos hallazgos resaltan la importancia y duración de los
programas de vigilancia epidemiológica y de resistencia antimicrobiana del
Sistema de Salud.
Palabras clave: Klebsiella pneumoniae; Resistencia a
Antibióticos; farmacorresistencia bacteriana
ABSTRACT
Klebsiella pneumoniae represent a great challenge for
doctors and laboratory workers due to their accelerated growth and prevalence
in hospital settings and resistance to antibiotics. In this perspective
article, it provides information on the evolutionary life of the microorganism
during the last twenty years, as well as clinical key points that should be
considered to improve the pharmacological management of the patient, through
the combination of antibiotics, knowing the main resistance genes and the
mechanism as such. Given the importance of this information, a manuscript is
made, which will be detailed below. Objective.
The objective of this research was to analyze the evolution of antimicrobial
resistance in Klebsiella pneumoniae from the prevalence of the main resistance
mechanisms that this pathogen presents in Ecuador, during the period 2000-2020.
Materials and methods. A systematic
review of the scientific literature of observational studies of antimicrobial
resistance from a prospective cohort was carried out. Based on the PRISMA
methodology. Results. the evolution
of Klebsiella pneumonia during the last twenty years highlights an exponential
increase in the resistance genes KPC-2, NDM and OXA-48 distributed mainly in
the cities of Quito, Guayaquil, Cuenca and Esmeralda. The KPC-2 gene is present
in all cities that report antimicrobial resistance for K. pneumonia, therefore,
it is the most prevalent gene in the country, causing greater failure of drug
treatment. Conclusion. A rapid
dissemination of virulence genes and evolution in the resistance mechanisms
reported during the twenty years of bibliographic reviews is observed.
Geographically affecting the most important cities with the greatest population
transit. In addition, there is a relationship of the KPC-2 genes with the
highest prevalence, mainly present at the hospital level. These findings
highlight the importance and duration of the epidemiological surveillance and
antimicrobial resistance programs of the Health System.
Keywords:
Klebsiella pneumoniae; Resistance to Antibiotics; Bacterial drug resistance
RESUMO
Klebsiella
pneumoniae representa um grande desafio para clínicos e laboratórios devido a
seu crescimento acelerado, prevalência em ambientes hospitalares e resistência
a antibióticos. Este artigo fornece informações sobre a vida evolutiva do
microorganismo durante os últimos vinte anos, bem como pontos clínicos
fundamentais a serem considerados para melhorar o manejo farmacológico do
paciente, através da combinação de antibacterianos, conhecendo os principais
genes de resistência e o mecanismo da virulência. Objetivo. O objetivo desta pesquisa foi analisar a evolução da
resistência antimicrobiana em Klebsiella pneumoniae com base na prevalência dos
principais mecanismos de resistência que este patógeno apresenta no Equador
durante o período 2000-2020. Materiais e
métodos. Foi realizada uma revisão sistemática da literatura científica de
estudos observacionais de resistência antimicrobiana em uma coorte
retroprospectiva. Com base na metodologia PRISMA (Preferred Report Items
for Systematic Reviews e Meta-Analyses).
Resultados.
A evolução da pneumonia por Klebsiella durante os últimos vinte anos destaca um
aumento exponencial dos genes de resistência KPC-2, NDM e OXA-48 distribuídos
principalmente nas cidades de Quito, Guayaquil, Cuenca e Esmeralda. O gene
KPC-2 está presente em todas as cidades relatando resistência antimicrobiana
para a pneumonia K., tornando-o o gene mais prevalente no país, causando a
falta de eficácia do tratamento medicamentoso. Conclusão. Observa-se uma rápida disseminação dos genes de
virulência e evolução nos mecanismos de resistência relatados durante os vinte
anos de revisões de literatura. Geograficamente, as cidades mais importantes
com o maior tráfego populacional são afetadas. Além disso, há uma relação dos
genes mais prevalentes (KPC-2) presentes principalmente a nível
intra-hospitalar. Estas descobertas destacam a importância e a duração da
vigilância epidemiológica e dos programas de resistência antimicrobiana no
sistema de saúde.
Palavras-chave: Klebsiella pneumoniae; resistência
aos antibióticos; resistência às drogas bacterianas
INTRODUCCIÓN
La
resistencia antimicrobiana (RAM) es la capacidad de los microorganismos a
resistir a la acción farmacológica de los antibióticos, misma que representa
una grave amenaza para la Salud Pública nacional e internacional. En este
contexto, numerosos estudios han evidenciado una relación directa entre el uso
indiscriminado de antibióticos y las RAM, reportando un elevado índice de
mortalidad como consecuencia de la evolución y generación de nuevos mecanismos
de resistencia farmacológica (1-3). El Centro para Control y Prevención de
Enfermedades (CDC) ubicado en los Estados Unidos informa que el costo humano y
económico de la RAM es muy elevado. Se estima que cerca de 2 millones de
infecciones se producen por microorganismos multirresistentes a los
antibióticos y cerca de 23.000 muertes al año. Estudios sugieren que el impacto
a la economía y gastos públicos con relación a la resistencia de los
antimicrobianos en países de bajo y mediano desarrollo podrían ser mucho
mayores. Un informe revelado por el Ministro de Reino Unido ha proyectado que
sin la ayuda de la comunidad internacional a los países de bajo desarrollo, se
producirán alrededor de 10 millones de muertes por infecciones RAM para el año
2050, superando la mortalidad por cáncer y otras patologías, además de afectar
significativamente la economía mundial (4,5).
América
Latina refleja que, los microorganismos multidrogorresistentes y extremo
drogorresistentes son la principal causa de las infecciones y muertes
relacionadas a la atención hospitalaria. Por otro lado, los datos procedentes
de la red de vigilancia RAM (RELAVRA) revelan un creciente desarrollo de la
resistencia de bacterias intrahospitalarios, como Klebsiella pneumoniae (KPC),
cuyo porcentaje de resistencia a los fármacos carbapenémicos está aumentando en
Latinoamérica y el mundo desde principios del 2014, llegando a cifras del 21 %
de resistencia en algunos casos (6,7).
En
este sentido Brasil fue uno de los primeros países en reportar casos de resistencia
antimicrobiana para K. pneumoniae productora de carbapenemasas (KPC), en el año
2003. Posteriormente en el año 2005, Colombia y Argentina reportaron otros casos
de RAM para K. pneumoniae. Hasta el año 2019 todos los países latinoamericanos
ha reportado casos de RAM, con diferentes mecanismos de resistencias (8).
Ecuador
en el año 2010 dio conocer uno de los primeros casos de resistencia
antimicrobiana para Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasas tipo
KPC-2, esta enzima inhibe la acción de los fármacos de tipo carbapenémicos.
Hasta la fecha se han reportado innumerables investigaciones de RAM, para los
cuales los microorganismos han desarrollado múltiples mecanismos de
resistencia, y entre los más preocupantes destacan: BLEE, KPC y, más
recientemente, NDM y mcr-1 (9,8).
Alrededor
de todo mundo existen diversos estudios sobre la RAM, sin embargo, en Ecuador
donde las condiciones clínicas, ambientales y tecnológicas son diferentes. Las
investigaciones se limitan a las elaborados por Iñiguez, et al. (10), donde
identificaron por primera vez una cepa aislada de K. pneumoniae productora de
carbapenemasas tipo 2, las realizadas por la Pontificia Universidad Católica
del Ecuador (PUCE) y el Instituto Nacional de Investigación en Salud Pública
(INSPI) (Tamayo et al., 2016) en donde se revelan más casos de resistencia de
microorganismo en los hospitales (11).
Por lo tanto, esta revisión tuvo como
propósito generar información actualizada, sobre los principales mecanismos de
resistencia en Ecuador. Además, la vigilancia de la RAM permite generar
información relevante sobre los cambios de patrones de resistencia a los
antimicrobianos. Con la consecuente generación de estrategias de prevención,
control y orientación en la toma de decisiones en políticas públicas (10,11).
El objetivo de la presente investigación fue
analizar la evolución de la resistencia antimicrobiana en Klebsiella pneumoniae
a partir de la prevalencia de los principales mecanismos de resistencia que
este patógeno presenta en Ecuador, durante el periodo 2000- 2020.
Tabla 1. Esquema de la pregunta pico.
METODOLOGÍA
Se
realizó una revisión sistemática de la literatura científica de estudios
observacionales, de resistencia antimicrobiana en Klebsiella pneumoniae. Con
base a la metodología PRISMA (Preferred Reportin Items for Systematic Reviews
and Meta-Analyses (12). Se
realizó una búsqueda bibliográfica de artículos originales y meta análisis en
las bases de datos Medline (Pubmed), SciELO, Web of Science y Lilacs mediante
los descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS) y MesH (Medical Subject
Headings): Klebsiella pneumoniae/ Klebsiella pneumoniae; resistencia a Antibióticos;
/resistance to Antibiotics; farmacorresistencia bacteriana /bacterial
drugresistanc, identificados tras la formulación de la pregunta PICO, y con la
ayuda de los operadores booleanos OR/O y AND/Y.
Se
consideraron artículos en inglés y español, con combinaciones de términos.
Abarcando artículos publicados desde enero de 2000 hasta diciembre de 2020, en
idioma inglés o español. Fueron elegidos aquellos artículos primarios. La
evaluación de la calidad de los artículos seleccionados, el análisis de la
variabilidad, validez y fiabilidad de los artículos seleccionados fueron
valorados por la metodología PRISMA en base a los de criterios de selección de
búsqueda de bibliografía y selección de estudios, y a nivel de evidencia que
estos presentaban.
Se incluyeron aquellos estudios que cumplían
las siguientes características: estudios experimentales, estudios
observacionales analíticos y descriptivos, estudios de casos y controles, y
reporte de casos. Además, se incluyeron aquellos que se tenga libre acceso al
documento completo en formato digital, en el periodo comprendido de los últimos
veinte años y en idioma de publicación inglés, español.
El
criterio de exclusión consistió, en el análisis del título de los artículos y
la revisión del resumen, de los cuales se excluyeron aquellos artículos que
presentaron: especies de bacterias diferentes a K. pneumoniae, estudios
realizados en otras especies que no sean humanos, estudios experimentales
realizados en pequeñas poblaciones de humanos, entrevistas, cartas, reseñas y
estudios no relacionados con prevalencia y resistencia de Klebsiella
pneumoniae. Para evaluar resistencia antimicrobiana en Klebsiella pneumoniae a
partir de la prevalencia de los principales mecanismos de resistencia, se
realizó una búsqueda de información empleando combinaciones de términos y
operadores booleanos en la búsqueda general de la base de datos; PubMed donde
se obtuvo 27 artículos, Scopus 8 artículos y Scielo 10 artículos, dando un
total de 45 artículos.
Siguiendo la metodología prisma de los 45
artículos se revisaron los duplicados, seleccionando 35 artículos, se
eliminaron artículos de revisión sistemática, obteniendo 27 para el análisis.
Después de aplicar los criterios de inclusión y exclusión, se asignaron 22
artículos para revisión detallada del texto completo, seleccionando 16
artículos para la extracción y análisis de datos. Ver Figura 1.
Figura 1. Diagrama de flujo de la revisión sistemática de la literatura según PRISMA
DESARROLLO Y DISCUSIÓN
Cuatro
de los estudios se realizaron la ciudad de Quito reportando los genes de
resistencia blaKpc, blaKpc-2, blaVIM, blaIMP y blaOXA-48 el más reciente.
Guayaquil por su parte reporta el gen de resistencia blaKpc ST 258, en la
ciudad de Azogues reporta blaKpc-2, contrario a esto Esmeralda reporta el gen
de resistencia NDM-1 siendo la primera evidencia de tipo New Delhi
metalobetalactamasa que albergada por un plásmido del grupo IncA/C aislado de
un K. pneumoniae ST147. Ver Tabla 2.
Tabla
2. Resumen de casos reportado y estudios
realizados en Ecuador en función a los mecanismos y genes de resistencia en
Klebsiella pneumoniae.
A
continuación se detalla una línea de tiempo desde el 2010 como primer caso
reportado en la ciudad de Quito de Klebsiella pneumoniae productora de KPC tipo
2, tres años más tarde, 2013, Perú reporta el primer caso de K. pneumoniae tipo
(KPC) en el Hospital Nacional Arzobispo Loayza, para el mismo año en la ciudad
de Quito se realiza una tipificación molecular de un gran brote nosocomial de
bacterias productoras de KPC, con estos antecedes se decide la Creación del
sistema de Vigilancia RAM de Ecuador. En el año 2016, Ecuador reporta el primer
caso de metalo-β-lactamasa de Nueva Delhi en Klebsiella pneumoniae, y como
último dato para el año 2020 reporta Klebsiella pneumoniae carbapenemasa OXA-48
Secuencia Tipo-307 en la ciudad de Quito. Ver Figura 2.
Gráfico
1. Línea de tiempo de evolución de resistencia
antimicrobiana de Klebsiella pneumoniae.
La
Distribución geográfica de genes de resistencia de Klebsiella pneumoniae se
establece principalmente en las provincias de Pichicha, Guayas y Azuay, sin
embargo, en la provincia de Esmeralda se reporta Klebsiella pneumoniae de Nueva
Delhi, considerado un gen de gran relevancia por la facilidad de crear
mecanismos de resistencia antimicrobiana. Ver Figura 3.
Distribución
geográfica de genes de resistencia de Klebsiella pneumoniae
Casos reportados:
Gráfico
3. Distribución de los principales genes de
resistencia en las provincias de Ecuador.
Discusión
La
resistencia antimicrobiana de Klebsiella pneumoniae, es una de las grandes
preocupaciones de la red de Salud Pública, tanto de los países desarrollados y
en vías de desarrollo, por lo tanto, es necesario una correcta información
sobre el uso de antibióticos ya que esto optimizará el uso racional de los
mismos, controlando las bacterias multirresistentes, y ayudando prevenir nuevas
resistencias (20-22).
En
sí, las infecciones por Klebsiella pneumoniae no muestra un afinidad especifica
por un órgano o tejido, ya que era considerado como una bacteria saprofítica en
el hombre colonizando la piel, nasofaringe y tracto gastrointestinal, sin
embargo, a partir de los años 70, la epidemiología y amplio espectro de este
microorganismo, cambió drásticamente cuando Klebsiella pneumoniae se estableció
mayoritariamente en los ambientes intrahospitalarios, convirtiéndose en una de
las principales causas de infecciones nosocomiales, aumentado la tasa de
mortalidad y disminuyendo las opciones terapéuticas para su tratamiento
(23,21,22).
Klebsiella
pneumoniae era muy poco común para el año 2000 en Ecuador, sin embargo, en el
años 2010, un trabajo realizado por Iñiguez et al., reportaron por primera vez
una cepa de Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasas (KPC) tipo
2(10), tratándose de un paciente de 24 años de edad de sexo masculino, sin
antecedentes de viaje al exterior, que fue sometido a cirugía en la ciudad de
Azogues, Hospital Homero Castanier. La identificación se realizó mediante PCR
determinando la carbapenemasas tipo 2 y su mecanismo de resistencia. Tras este
reporte se empezó a identificar más casos de resistencia en las principales
ciudades del país.
Por
su parte, para el año 2005, Colombia reporta su primer caso Klebsiella
pneumoniae tipo (KPC)(24). Velásquez, et al, en el año 2013, reportaron el
primer caso de K. pneumoniae tipo (KPC) en el Hospital Nacional Arzobispo
Loayza, Lima, Perú, en una paciente diagnosticado con lupus eritematoso
sistémico acompañado de insuficiencia renal (24). Cabe destacar que los tres
casos, se trata de pacientes con patologías crónicas permaneciendo internado en
hospitales por más de tres días, convirtiendo a K. pneumoniae como una bacteria
de predominio intrahospitalario de grandes desafíos en el tratamiento clínico
(25). Según Vera et al. 2017, aunque se trata de una misma enzima (KPC) están
pueden tener diferentes mecanismos de resistencia y de espectro, dependiendo
directamente de la localización molecular (20), para Pitout 2015, el predominio
molecular en nuestra región es Tn4401, plásmidos de tipo IncFII, CC258(26).
A
principios del año 2011 un nuevo mecanismo de resistencia para K. pneumoniae se
empezó a reportar en Latino América , tratándose de la enzima New Delhi
metallobeta-lactamase (NDM-1), iniciando con Guatemala y posteriormente,
Colombia 2013, desde allí se han ido reportando casos de este tipo de
resistencia en cada país (27). Álvarez et al., 2016, reportaron el primero caso
de esta enzimametalo-β-lactamasa de Nueva Delhi de Klebsiella pneumoniae en
Ecuador tratándose de un paciente seropositivo VIH. La identificación del
microorganismo se la realizó mediante secuenciación del ADN bacteriano, la
caracterización del plásmido se desarrolló a través de la tipificación de replicones.
Cabe destacar que este reporte representa las primeras evidencias de genes de
resistencia NDM-1 en el país y consecuente en la provincia de Esmeraldas (13).
Para el año 2016, Resurrección, reportaron el
primer caso de K. pneumoniae, de tipo NDM en el Hospital Nacional Dos de Mayo
de Perú, identificando y caracterizando a través de tipificación molecular y
genes de resistencia (28). Este estudio da mortalidad global alta de alrededor
55%, en contraste, el Instituto Ecuatoriano de Seguridad Social (IESS) reporta
una mortalidad del 41 al 55%, similares a los datos presentados por
Resurrección et al., los estudios comparados presentan datos equiparables, ya
sea por la cercanía culturales y ambientales de los dos países (28,27,29).
Contrario
a esto para el año 2020 Villacís, reporta Klebsiella pneumoniae carbapenemasa
OXA-48 secuencia Tipo-307 en la ciudad de Quito; se trata de un paciente de
origen ucraniano con antecedentes de cáncer colorrectal, la identificación se
lo realizó mediante la secuencia del multilocus según las recomendación del
Instituto Pasteur. Cabe mencionar que la principal característica de
carbapenemasa OXA-48 es capacidad de movilidad, y en particular este clon se lo
relaciona con la presencia de elementos móviles (30,27). El genoma ST307
perteneciente Klebsiella pneumoniae carbapenemasas OXA-48 constituyes algunos
genes de virulencia, lo que sugiere Villa et al., que este clon contienes
viarias ventajas y una de ellas es la rápida diseminación a nivel
intrahospitalarios (27,29).
Vanegas,
describe en Colombia el primer caso de OXA-48 en una paciente de la tercera
edad que padecía de Diabetes Mellitus tipo 2. Para ambos casos los pacientes
tenían un historial médico de haber sido intervenido quirúrgicamente, esto hace
sospechar que la diseminación del microorganismo prevalece a nivel hospitalario
y posiblemente las áreas de quirófano son las de mayor frecuencia (31).
CONCLUSIÓN
La
resistencia microbiana representa un gran problema de nivel de los sistemas de
salud ya sea por aumento de la alta tasa de mortalidad o falla en el terapia
farmacológica, aumentando la estancia hospitalaria, y consecuentemente
generando un significativo el gasto público de los hospitales, por lo tanto, el
establecer medidas de control y prevención, así como la detección precoz en el
diagnostico son una estrategia clave para disminuir la propagación de este tipo
de cepas resistentes. Además, se debe controlar la rápida propagación de los
genes de resistencia, así como uso racional de los antibióticos en los profesionales
de la salud y los hábitos de prescripción ya que en actualidad Klebsiella pneumoniae
es considerado un problema emergente de Salud a nivel mundial con tendencia a
seguir desarrollando mecanismos de resistencia a antimicrobianos.
En cuanto la evolución de la resistencia
antimicrobiana en Klebsiella pneumoniae, se puede rescatar que este
microorganismo ha avanzado mucho desde su primer reporte en 2010, hasta su
último reporte en el año 2020, ya sea generando nuevos mecanismos de
resistencia o reforzando los mismo. Además, es importante tomar en cuenta que
la rápida propagación de la resistencia a antimicrobiana se le atribuye a la
variabilidad de los genes de virulencia y la velocidad diseminación en los
ambientes intrahospitalarios, convirtiendo a Klebsiella pneumoniae tipo KPC-2
la de mayor prevalencia comparada con otras especies.
Finalmente,
los principales reportes de esta investigación se realizaron en las grandes
ciudades, Quito, Guayaquil y Cuenca, ya sea por facilidad de los equipos de diagnóstico
o la ubicación de los centros de investigación, lo que genera una mayor
accesibilidad comparada a las otras ciudades.
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Conflicto de intereses: Ninguno declarado por los autores.
Financiación: Ninguna declarada por los autores.
Agradecimiento: Ninguno manifestado por los autores
ACERCA DE LOS AUTORES
Edgar Vinicio Herrera Dutan. Maestrante en Diagnóstico Clínico y Molecular. Cursando la Carrera de Medicina. Universidad Católica de Cuenca, Ecuador.
Diego Andrade Campoverde. Doctor en Bioquímica y Farmacia. Especialista en Docencia Universitaria. Magister en Nutrición Infantil. Magister en Nutrición y Dietética. Docente universitario. Director de carrera de Bioquímica y Farmacia. Universidad Católica de Cuenca, Ecuador.
Yessenia
Valeria Reinoso Rojas. Química Farmaceuta. Universidad Católica de Cuenca,
Ecuador.