VIVE. Revista de Investigación en Salud
https://revistavive.org
Volumen 5 No. 14 mayo-agosto 2022
https://doi.org/10.33996/revistavive.v5i14.167
ISSN: 2664-3243
ISSN-L: 2664-3243
pp. 535 – 551
Dímero D y otros biomarcadores asociados
con la letalidad en pacientes con COVID-19
D-dimer and other biomarkers associated
with lethality in patients with COVID-19
D-dímero
e outros biomarcadores associados à letalidade em pacientes COVID-19
Carlos Arreaga
carlosarreaga86@hotmail.com
https://orcid.org/0000-0003-3508-3400
Universidad Católica de Cuenca.
Cuenca, Ecuador
Artículo recibido el 4 de julio 2022 |
Aceptado el 22 de julio 2022 | Publicado el 30 agosto 2022
RESUMEN
La COVID-19, en principio con cuadro
fisiopatológico desconocido; llevó a una alta tasa de mortalidad. Los
biomarcadores se tornaron valiosos para el pronóstico; identificando la
gravedad y mortalidad de la enfermedad en pacientes hospitalizados. Según la fisiopatología,
pacientes en estado crítico por COVID 19 padecen de hipercoagulabilidad;
determinado por exámenes complementarios de laboratorio que señalan aumento de
Dímero D, disminución de recuento de plaquetas y linfocitos; dichos cambios
forman parte de la génesis del fallo multiorgánico convirtiéndose en un factor
de riesgo de mortalidad. La metodología utilizada fue la revisión sistemática
con base en directrices PRISMA, recopilando 2107 estudios, de los cuales se
seleccionaron 12, de acuerdo a criterios de inclusión y exclusión. Las
plataformas de búsqueda fueron PubMed, Scopus, WoS, Science direct. La revisión
se basó en los conocimientos actuales de biomarcadores utilizados asociados a
mortalidad en pacientes con COVID-19. De los 12 estudios, se registraron 2525
pacientes positivos a SARS-CoV2. Los resultados mostraron que la edad de los
pacientes osciló entre 16 a 75 años, y su mortalidad fue en promedio entre 0 a
28.2%. Esta revisión concluye que el aumento del dímero D se asocia a
complicaciones graves o mortalidad en pacientes con COVID-19; por lo tanto,
pueden usarse como biomarcador predictivo, además sugiere que los análisis
hematológicos de laboratorio contribuyen a identificar a los pacientes
infectados por COVID-19 en grupos de riesgo, fundamental en el ámbito clínico y
manejo terapéutico.
Palabras clave: nCoV-19;
Biomarcadores; Mortalidad; Valor predictivo de las pruebas; Fragmento de
fibrina D
ABSTRACT
COVID-19,
initially with unknown pathophysiological picture; led to a high mortality rate.
Biomarkers became valuable for prognosis; identifying the severity and
mortality of the disease in hospitalized patients. According to the
pathophysiology, patients in critical condition due to COVID 19 suffer from
hypercoagulability; determined by complementary laboratory tests that show
increased D-Dimer, decreased platelet and lymphocyte counts; these changes are
part of the genesis of multiorgan failure becoming a risk factor for mortality.
The methodology used was a systematic review based on PRISMA guidelines,
compiling 2107 studies, of which 12 were selected according to inclusion and
exclusion criteria. The search platforms were PubMed, Scopus, WoS, Science
direct. The review was based on current knowledge of biomarkers used associated
with mortality in patients with COVID-19. From the 12 studies, 2525 SARS-CoV2
positive patients were registered. The results showed that the age of the
patients ranged from 16 to 75 years, and their mortality averaged from 0 to
28.2%. This review concludes that increased D-dimer is associated with severe
complications or mortality in patients with COVID-19; therefore, it can be used
as a predictive biomarker and suggests that hematological laboratory tests
contribute to identify COVID-19 infected patients in risk groups, which is
essential in the clinical setting and therapeutic management.
Key words: nCoV-19; Biomarkers; Mortality; Predictive value of tests; Fibrin D
fragment
RESUMO
A COVID-19,
inicialmente com um quadro patofisiológico desconhecido, levou a uma alta taxa
de mortalidade. Os biomarcadores tornaram-se valiosos para o prognóstico;
identificando a gravidade da doença e a mortalidade em pacientes
hospitalizados. De acordo com a fisiopatologia, pacientes em estado crítico
devido à COVID 19 sofrem de hipercoagulabilidade, determinada por testes
laboratoriais complementares que mostram aumento do D-dímero, diminuição da
contagem de plaquetas e linfócitos; estas mudanças são parte da gênese da
falência de múltiplos órgãos tornando-se um fator de risco para a mortalidade.
A metodologia utilizada foi uma revisão sistemática baseada nas diretrizes do
PRISMA, compilando 2107 estudos, dos quais 12 foram selecionados de acordo com
critérios de inclusão e exclusão. As plataformas de busca foram PubMed, Scopus,
WoS, Science direct. A revisão foi baseada no conhecimento atual dos
biomarcadores usados associados à mortalidade em pacientes com COVID-19. Dos 12
estudos, 2525 pacientes positivos para SRA-CoV2 foram registrados. Os
resultados mostraram que a idade dos pacientes variou de 16 a 75 anos, e sua
mortalidade foi em média entre 0 e 28,2%. Esta revisão conclui que o aumento do
D-dímero D está associado a complicações graves ou mortalidade em pacientes com
COVID-19; portanto, pode ser usado como um biomarcador preditivo e sugere que
os testes laboratoriais hematológicos contribuem para identificar pacientes
infectados pela COVID-19 em grupos de risco, o que é essencial no cenário clínico
e no manejo terapêutico.
Palavras-chave: nCoV-19; Biomarcadores; Mortalidade; Valor preditivo dos testes;
Fragmento Fibrin D; Fragmento D
INTRODUCCIÓN
En diciembre de 2019, se
identificó una neumonía atípica en la ciudad de Wuhan- China, quienes informaron
a la Organización Mundial de la Salud (OMS) el 31 de diciembre de 2019 y la
posterior declaración de la pandemia (1). La enfermedad coronavirus 2019
(COVID-19), causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2
(SARS-CoV-2), ha afectado a millones personas, sobrepasando los seis millones
de defunciones de casos confirmados a nivel mundial (2) La complejidad del
conocido síndrome SARS-CoV-2 se centra en el curso clínico de la enfermedad que
puede desarrollarse rápidamente, causando complicaciones graves, (3). Síntomas
como fatiga, fiebre, tos seca, dificultad para respirar, entre otros, pueden
aparecer, pero se recuperan sin necesidad de un tratamiento especial. Sin
embargo, alrededor del 5-10% de los pacientes desarrollan un síndrome de dificultad
respiratoria aguda potencialmente mortal Curtin et al., (4).
La gran afluencia de
pacientes infectados por la COVID -19 en los hospitales, plantea la necesidad
de comprender a fondo los hallazgos clínicos, radiológicos y de laboratorio
asociados a una mayor letalidad expresada en porcentaje del número de muertes a
causa de la infección respecto del total de casos confirmados Ahammed et al.,
(5). En Hispanoamérica, según la OMS, los seis países más afectados con mayor
tasa de letalidad son México (10,54%), Ecuador (8,59%), Bolivia (5,85%), Perú
(4,07%), Nicaragua (3,67%) y Guatemala (3,61%) Delgado-Lavado et al., (6). La
rápida propagación de la enfermedad hace necesaria la clasificación inmediata
de los pacientes en grupos de riesgo tras el diagnóstico, para garantizar una
asignación óptima de los recursos.
La identificación de
biomarcadores de laboratorio eficaces capaces de clasificar a los pacientes en
función de su riesgo es esencial para poder garantizar un tratamiento rápido
Meng et al., (7). Se define biomarcador (BM) a aquella molécula en una muestra
biológica medible de forma objetiva, sistemática y precisa, cuyos niveles se
constituyen en indicadores de que un proceso es normal o patológico, y sirven
para monitorizar la respuesta al tratamiento Picó et al., (8); pueden
proporcionar información adicional a la que se obtiene con los datos clínicos
del paciente y ayudar a la hora de tomar decisiones en los servicios de
urgencias hospitalarios tal como lo menciona Jiménez (9). Los biomarcadores
permiten el diagnóstico predictivo, valora el pronóstico, de la enfermedad y es
una ayuda para determinar la eficacia de fármacos y sustitutos. El uso de BM
proporciona valores objetivos para interpretar la progresión de la enfermedad
por COVID-19 lo que permite una categorización de pacientes más definida e
intervenciones tempranas según Ipanaqué et al.,(10).
La identificación de
nuevos biomarcadores está estrictamente relacionada con la comprensión de los
mecanismos patogénicos, así como, con los daños celulares y orgánicos. Los
biomarcadores son eficaces para el cribado, gestión clínica y la prevención de
complicaciones graves acorde a las investigaciones de Ponti et al., (11). La
identificación de biomarcadores de laboratorio eficaces capaces de clasificar a
los pacientes en función de su riesgo es imprescindible para poder garantizar
un tratamiento oportuno en pacientes con COVID-19, como es el caso del dímero
D, principal biomarcador especifico de la formación y degradación de los
coágulos de fibrina clave para establecer la gravedad y riesgo de mortalidad de
COVID-19 lo dice Moreno et al., (12). La hipercoagulabilidad se ha puesto de
manifiesto en la mayoría de los pacientes críticos por la elevación del dímero
D y de los Productos de Degradación de la Fibrina (PDF), la disminución del
recuento de plaquetas, el aumento del tiempo de protrombina y el aumento del
fibrinógeno recalca Iba et al., (13), de ellos, los pacientes con aumento del
dímero D son más vulnerables a empeorar las consecuencias clínicas de la
COVID-19, con complicaciones más graves, incluyendo la necesidad de apoyo en
las Unidades Críticas Intensivas (UCIs) Iba et al., (13).
El tromboembolismo en
pacientes con COVID-19, es una secuela fatal de la hipercoagulación y las
anomalías fibrinolíticas. La embolia pulmonar y la trombosis venosa profunda
pueden causar insuficiencia respiratoria en pacientes graves con COVID-19
enfatiza Zanza et al., (14).
El aumento del nivel de
dímero D, en todos los estudios clínicos de COVID-19, es un biomarcador
ampliamente aplicado para el pronóstico y los resultados de la antitrombosis
explica Zhao et al., (15). Debido que la elevación del dímero D, un producto de
la degradación de la fibrina, es la ventana que permite observar y definir la gravedad de este fallo
y tomar decisiones terapéuticas, como la anticoagulación según Melo et al.,
(16)
El dímero D elevado es
un indicador de la activación del sistema de fibrinólisis y de la eliminación
de coágulos extravasculares de fibrina por la plasmina. Sin embargo, en
comparación con la coagulopatía consistente, las ramificaciones clínicas de la
fibrinólisis alterada no están bien estudiadas ni revisadas sistemáticamente
menciona Ball et al., (17). El aumento de dímero D se ha visto relacionado, no
sólo con mayor gravedad clínica (deterioro de la insuficiencia respiratoria),
sino también con un aumento de la vascularización pulmonar y el desarrollo de
microtrombos en su interior. Bajo este argumento se utiliza el dímero D como
marcador para la detección de eventos trombóticos, que son una de las
complicaciones comunes de la COVID-19, asociada a una probabilidad creciente de
muerte intrahospitalaria con influencia en la letalidad según Whyte et al.,
(18).
Otras investigaciones
destacan las concentraciones del dímero D, tomadas cerca del momento de la
muerte suelen estar marcadamente elevadas en todos los pacientes Gąsecka et
al., (19). Respecto a las comorbilidades, la diabetes está asociada a mayor
índice de mortalidad hospitalaria por COVID-19 sin embargo, la prediabetes
quizás tiene riesgo no significativo. Una puntuación de riesgo utilizando
biomarcadores puede mostrar excelente rendimiento predictivo para evaluar la
mortalidad hospitalaria. De hecho, dentro de los parámetros hemostáticos
estudiados, la elevación de los PDF, especialmente el dímero D, se ha
identificado como un factor potencial asociado a la gravedad en COVID-19 con un
alto riesgo de desnutrición especialmente en personas mayores acorde a Silva et
al., (20).
Otros análisis mencionan
que, en un grupo de pacientes con alteraciones de la coagulación y trastornos
vasculares, se ha reportado que un porcentaje considerable pueden presentar
múltiples episodios trombóticos que van desde isquemia periférica hasta
tromboembolismo pulmonar y coagulación intravascular diseminada según los
autores Ahmed et al., (21). Todo esto asociado a una respuesta macrofágica
descontrolada, un estado de hipercoagulabilidad y activación patológica de la
trombina Ahmed et al., (21).
Observaciones
epidemiológicas han asociado un papel crítico del daño cardiovascular en
pacientes con SARSCoV-2, siendo la cardiopatía isquémica y la hipertensión las
comorbilidades preexistentes más frecuentes asociadas a la mortalidad por
COVID-19 Mansueto et al., (22). La práctica clínica actual sugiere determinar
la IL-6, dímero D, deshidrogenasa láctica (LDH) y transaminasas, además de las
pruebas de laboratorio rutinarias, para identificar a los pacientes con riesgo
de complicaciones mortales como lo recalca Ponti et al., (11) .
Los marcadores
sustitutos de la infección ferritina, Proteína C-Reactiva PCR correlacionados
con la IL-6 son de creciente interés para un mejor pronóstico Wu et al., (23).
Más allá del dímero D, la protrombina (TP) y los PDF, no existen parámetros
predictivos específicos de la enfermedad isquémica y tromboembólica grave. Por
esta razón, no es fácil agrupar a los pacientes en categorías de riesgo para
una terapia anticoagulante o fibrinolítica temprana adecuada Hadid et al.,
(24). De acuerdo con el Programa de Diagnóstico y Tratamiento de la Nueva
Neumonía por Coronavirus 2019, los pacientes con COVID-19 se dividen en
clasificaciones leve, moderada, grave y crítica, así lo menciona Barrios (25).
Se ha informado de que algunos parámetros hematológicos, como los glóbulos blancos,
la linfopenia, la PCR y algunos parámetros bioquímicos, como la LDH, creatina
quinasa (CK) y la troponina, están asociados a la gravedad de la COVID-19 según
Núñez et al., (26). El objetivo de la presente revisión sistemática es
describir el valor pronóstico del dímero D como apoyo al diagnóstico en
pacientes que sufrieron una infección por la COVID-19, con un enfoque principal
en la mortalidad de estos pacientes.
MÉTODOLOGÍA
Se realizó una revisión
sistemática de la literatura de acuerdo con los métodos recomendados en las
directrices PRISMA 2021, (27). Se realizó la búsqueda especifica de todos los
estudios centrados en la temática a ser estudiada mediante las diferentes bases
de datos como PubMed, Scopus, WoS, Science direct. La estrategia de búsqueda se
llevó cabo mediante la utilización de diferentes descriptores como: (dímero D,
o letalidad, o enfermedad, o biomarcadores) solo o combinado con (COVID-19 o
SARS-nCoV). La búsqueda de literatura se limitó a los estudios del periodo de
2019-2022.
Criterios de selección
de estudios y extracción de datos
La aplicación del método
deductivo directo, se revisaron estudios observacionales y guías clínicas
utilizando lineamientos generales de observar y luego escoger lo que estima
relevante a los efectos de la investigación propuesta. Se utilizaron las
siguientes estrategias de búsqueda con la utilización de los operadores
booleanos (AND, OR, NOT). Covid-19 and Dímero D; Covid-19 and
D-Dimer; Covid-19 and Mortalidad; Covid-19 and Mortality; nCoV-19 or Covid-19
and adultos; nCoV-19 or Covid-19 and adults; nCoV-19 or Covid-19 not niños;
nCoV-19 or Covid-19 not child; Covid-19 not trastornos de la coagulación
sanguínea; Covid-19 not blood coagulation disorders.
Se incluyeron todos los
estudios elegibles que cumplieron los siguientes criterios de inclusión: 1) que
sea estudio en humano, 2) Biomarcadores en investigaciones originales clínicas,
3) publicaciones en idioma inglés, y español, 4) poblaciones adultas y jóvenes
independientemente de su sexo, edad o estado de salud, 5) estudios de pacientes
con comorbilidades asociadas que incluyan la verificación de la predicción de
la letalidad de las pruebas de laboratorio informado los niveles de DD para
evaluar la significancia estadística de estos biomarcadores. Se excluyeron 1)
los estudios que eran revisiones o editoriales, informes de casos, comentarios,
opiniones, o estudios preclínicos; 2) datos clínicos no disponibles informando
por separado los niveles de DD de pacientes y su desenlace fatal; 3) estudios
que describían pacientes con trastornos de coagulación, o enfermedades
asociadas a gravedad y letalidad por otras causas, 4) estudios de población
pediátrica, y 5) artículos duplicados.
El análisis de las
variables escogidas se realiza un análisis de medias, debido que es un
comparativo entre los resultados obtenidos de los estudios tomados de
biomarcadores donde se puede ver las características descritas.
Dentro de los criterios
que se tomaron en cuenta fueron los valores que se repiten en los estudios, se
consideran valores normales dependiendo de la técnica de obtención del
biomarcador lo que se puede ver es el incremento en todos los estudios
realizados en los diferentes países y se presenta la misma tendencia, lo que el
análisis de las medias nos lleva a los resultados.
La presentación de los
resultados se realizó mediante la utilización de tablas, en las cuales se
describe de manera sistematizada los principales resultados de los estudios
seleccionados en concordancia con las variables objeto de estudio.
En esta revisión
sistemática se presentó información para responder a 4 preguntas de interés
clínico en formato PICO, Paciente, Intervención, Comparación, Outcome. A
continuación, los cuatro componentes clave: ¿El DD elevado se asocia a un mal
pronóstico en pacientes con COVID-19?; Asociación de daño multiorgánico con las
alteraciones hematológicas (DD, Neutrófilos, Plaquetas); el tratamiento
profiláctico con anticoagulantes disminuye el riesgo de complicaciones y
mortalidad, y disminuir las complicaciones tromboembólicas asociadas a mayor
índice de mortalidad.
De acuerdo con las directrices PRISMA, se resumen en la Figura
1, los estudios incluidos y seleccionados los cuales fueron un total de 12
estudios.
Figura 1. Diagrama
de resultado de búsqueda mediante protocolo PRISMA.
DESARROLLO Y DISCUSIÓN
En los 12 estudios, se registraron un total de 2525 pacientes
con COVID-19. Los estudios fueron realizados en China (6 investigaciones), 1 en
Finlandia, 1 en India, 1 en Suecia, 1 en Nepal, 1 en EEUU, y 1 en Irlanda. La
edad de los pacientes osciló entre 16 a 75 años. La letalidad osciló entre el 0
y el 27.8%. Los tipos de marcadores más estudiados fueron el dímero D, conteo
(Cnt) de plaquetas, de linfocitos y de neutrófilos. Entre las comorbilidades
más comunes identificadas fueron Hipertensión, diabetes, enfermedades
respiratorias, cerebrovasculares, cardiovasculares, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD) (ver Tabla 1).
Tabla 1. Características
de los estudios seleccionados.
|
Referencia |
Región |
Tipo
de biomarcador |
Comorbilidad |
Valor
de ac. UCI |
Valor de Corte DD y otros biomarcadores. |
Letalidad (%) |
||||
|
Lehmann et al., ((28)) 0,26-27 mg/ml |
Finlandia |
•
dímero
D |
•
Complicaciones tromboembólicas |
DD: 0.61 ± 2.39 |
>1.5μg/ml |
0 |
||||
|
Wang et al., (29) 0-500 mg/L |
China |
•
dímero
D •
Cnt de neutrófilos •
Cnt de linfocitos •
Cnt de plaquetas |
•
Hipertensión •
Diabetes •
Enfermedad cardiovascular •
Enfermedad cerebrovascular |
D 191 - 1324 N 2,6 – 7.9 L 0,5 – 0.9 - P119 - 202 |
D>414 |
4.3 |
||||
|
Yang et al., (30) <0.55 mg/L |
China |
•
Cnt de neutrófilos, •
Cnt de linfocitos •
Cnt de plaquetas •
dímero
D |
•
Enfermedades respiratorias •
Enfermedad cerebrovascular •
Enfermedades endócrinas •
Enfermedades respiratorias |
N7,56 ± 0.94 L 0,85 ±0,21 Pl107 ±12,73 D >0,57 |
D >0,57 |
0 |
||||
|
Zhou et al., (31) <1ug/mL |
China |
•
Cnt de plaquetas •
dímero
D |
•
Hipertensión •
Diabetes •
Enfermedades coronarias del corazón
(ECC) •
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) |
Pl: 107 - 229 D>1.5 – 21.1 ug/mL |
>0.8g/mL |
28.2 |
||||
|
Soni et al., (32) 0-5 ug/mL |
India |
•
dímero
D |
Hipertensión Diabetes ECC Hipotiroidismo COPD |
DD: 0.94 – 6.34 ug/mL |
>2.01 |
15.52 |
||||
|
Liu et al., (33) 0·6
(0·3–0·9) (mg/l) |
China |
•
Cnt de plaquetas •
Cnt de neutrófilos •
Cnt de linfocitos •
dímero
D |
Hipertensión Diabetes Adenoma hipofisario Tiroides |
P 186 ± 68.1 N 3.6 – 4.8 L 0.6 – 0. D0.7 – 1.5 |
0.9mg/L |
7.5 |
||||
|
Logothetis et al., (34) 0.05ug/mL |
EEUU |
•
dímero
D |
Enfermedades respiratorias |
DD: 0.5 – 20 ug/mL |
2,0 ug/mL |
9.4 |
||||
|
Townsend et al., (35) 0–500 (ng/ml) |
Irlanda |
•
Diimero
D •
Plaquetas |
Hipertensión Diabetes Asma Hiperlipidemia Enfermedad
del corazón |
DD: 607 – 1038 218 - 282 |
744 |
0 |
||||
|
Poudel
et al., (36) Ug/ml |
Nepal |
•
dímero
D |
•
Hipertensión •
Diabetes •
COPD •
Hipotiroidismo |
DD:1,067- Pl:3,208 |
1,5 ug/ml |
18,7 |
||||
|
Sjöström et al., (37) <0.5 |
Suecia |
•
dímero
D, •
Cnt de plaquetas |
•
Hipertensión •
Diabetes •
Enfermedad del corazón •
COPD |
DD1.69 – 4.1 P N/A |
1.5 mg/L |
19 |
||||
|
Wool y Miller., (38) Ug/mL |
China |
•
Cnt de plaquetas •
dímero
D |
•
Hipertensión •
Diabetes |
PL100-150X 10 9 /L DD1.48 – 6.82ug/mL |
>1ug/mL |
4.24 |
||||
|
Yao et al., (39) 0-0.50mg/L |
China |
•
dímero
D •
Cnt de linfocitos •
Plaquetas |
•
Hipertensión •
Diabetes |
DD0.91 – 5.06 L 1,03 ± 0.60 Pl232.9 ± 92.6 |
1.69 mg/L |
9.2 |
||||
DD: dímero D, N: neutrófilos, L:
linfocitos, Pl: plaquetas.
Análisis de los estudios seleccionados
El estudio de Lehmann et al., (28) confirma que el nivel de
dímero D puede ser un predictor importante de eventos tromboembólicos en
pacientes con COVID-19 pudiendo tener un impacto con respecto al enfoque
diagnóstico y terapéutico de los pacientes que se recuperaron. Se evidencia en
el estudio de Wang et al., (29) que, en pacientes no sobrevivientes, el
recuento de neutrófilos y el dímero D aumentan; mientras que el recuento (Cnt)
de linfocitos disminuyen hasta producir la muerte. Este recuento de neutrófilos
puede estar relacionada con la invasión de citoquinas inducida por el virus, y
la activación de la coagulación podría estar relacionada con la respuesta
inflamatoria, en donde una lesión renal aguda podría haber estado relacionada
con los efectos directos del virus, hipoxia y el shock provocando la muerte
Yang et al., (30).
En el estudio de Zhou et
al., (31) se evidencia que de 191 pacientes hospitalizados en 137 pacientes no
hubo muertes y 54 fallecieron en el hospital, 91 pacientes tenían
comorbilidades como hipertensión diabetes y enfermedad coronaria entre las más
frecuentes, se manejaron niveles elevados de dímero D. La coagulopatía es una
complicación importante en pacientes con COVID-19 y está estrechamente
relacionada con el desenlace clínico siendo el dímero D confiable y conveniente
para predecir la mortalidad., Soni et al. (32). Los casos graves mostraron
disminuciones significativas de recuentos de linfocitos y plaquetas, mientras
que los niveles de dímero D, y otros como neutrófilos, son características más
preocupantes de esta enfermedad, siendo la coagulopatía que desarrollan una de
las manifestaciones clínicas de peor pronóstico según los estudios de Liu et
al., (33) y López y Mazzucco (40).
En la investigación de Logothetis et al.,(41) se evaluó que
todos los pacientes hospitalizados con COVID-19 y evidencia radiográfica de EP
tenían niveles de dímero D en plasma 0.05 ug/mL o más. Si se utiliza el dímero
D para excluir pacientes con EP, los valores aumentados que encontramos en el
92,3% de los pacientes sugieren que este ensayo sería menos útil que en las
poblaciones en las que se validó originalmente, entre las cuales una minoría de
pacientes tenía dímero D aumentado. Por otro lado, en la investigación de
Townsend et al. (35) los dímeros D elevados convalecientes fueron más comunes
en pacientes con COVID-19 que requirieron ingreso hospitalario y en pacientes
mayores a 50 años.
Por su parte, los autores del trabajo Poudel et al.,(36)
encontraron que el valor de dímero D medio al ingreso entre los pacientes
supervivientes fue de 1,067 μg/ml (±1,705 μg/ ml), mientras que entre los
pacientes fallecidos fue mayor llegando a un promedio de 3,208 μg/ml (±2,613
μg/ml). Los autores recalcan que el valor del dímero D al ingreso del paciente,
es un biomarcador preciso para predecir su mortalidad con COVID-19, siendo 1,5
μg/ml el valor de corte óptimo del dímero D, los parámetros anormales se
asocian con un mal pronóstico siendo de utilidad en el progreso del paciente.
Específicamente, el dímero D y PDF marcadamente elevados son comunes en
pacientes que no sobrevivieron a COVID-19.
En
relación al tema de recuentos de plaquetas se evidenció en el estudio de
Sjöström et al., (37) que los niveles altos de dímero D y los recuentos bajos
de plaquetas están asociados con un mal pronóstico en la enfermedad por
coronavirus 2019. En su estudio encontraron que los niveles elevados de dímero
D durante la primera semana de hospitalización se asociaron significativamente
con la muerte y la trombosis. Además, se determinó que el recuento de plaquetas
tiene una relación inversa con aumento de mortalidad y riesgo trombótico. Los
autores señalan que los niveles medios diarios de dímero D disminuyen a la vez
que los recuentos de plaquetas aumentan, lo que coincidió con un aumento de la
anticoagulación y disminución de la carga trombótica y la mortalidad.
Los resultados
encontrados por Wool et al., (38) ponen de manifiesto que la infección por
COVID-19 produce una elevación importante de PDF y dímero D, esto obedece a una
hipercoagulabilidad sistémica y eventos tromboembólicos venosos frecuentes. Los
autores determinaron que los pacientes con COVID-19 a menudo tienen
trombocitopenia leve y parecen tener un mayor consumo de plaquetas, junto con
un aumento correspondiente en la producción de plaquetas. La CID, y los
episodios hemorrágicos graves son poco comunes en los pacientes con COVID-19.
En la investigación de Yumeng et al., (38) se evaluó que el dímero D > 2.0
mg/L al ingreso fue la única variable asociada con mayores probabilidades de
mortalidad y el aumento significativo de los niveles se correlacionan con la
enfermedad y gravedad por lo que son un marcador pronostico fiable de
mortalidad hospitalaria en pacientes ingresados por COVID-19.
Discusión
La pandemia del coronavirus ha causado 6.328.997 muertes
alrededor del mundo hasta junio 2022 JHON HOPKINS(2). En donde las causas más
comunes a nivel fisiológico se encuentran asociadas a trastornos de coagulación
y a nivel plaquetario. Hu et al., (42), Eljilany et al., (43) y Hou et al.,
(44) indican que los trastornos de la coagulación son comunes en pacientes
críticos con COVID-19, en donde la denominada trombosis microvascular sistémica
puede ocurrir en la mayoría de las muertes. Estos resultados concuerdan con los
encontrados por Gallo et al.,(45) en donde sugiere un mayor riesgo de
tromboembolismo, así como de sangrado y, en los casos más graves, de
coagulación intravascular diseminada (CID).
El dímero D es el principal producto de la degradación de la
fibrina, por la plasmina y es generado en el paso final de la formación de
trombos. Ensayos con dímero D, se utilizan habitualmente como parte de un
algoritmo de diagnóstico para excluir el diagnóstico de trombosis según Thachil
et al., (46). Sin embargo, cualquier proceso patológico o no patológico que
aumente la producción o descomposición de fibrina, también aumenta los niveles
plasmáticos de dímero D como lo menciona Jiang et al., (47). Los ejemplos
incluyen trombosis venosa profunda/embolia pulmonar, trombosis arterial,
coagulación intravascular diseminada y afecciones tales como embarazo,
inflamación, cáncer, enfermedades hepáticas crónicas, estado postraumático y
quirúrgico, y vasculitis Jiang et al., (47).
En la presente revisión, acorde al trabajo de Görlinger et al.,
(48) pacientes fallecidos presentaron valores de dímero D de ≥2,0 µg/ml, donde
siete de ellos no presentaron síntomas de gravedad al ingreso. Por lo tanto, en
el caso de los pacientes que tienen los dímero D notablemente elevados (punto
de corte: 2,0 µg/ml) al ingreso en el hospital debe considerarse incluso en
ausencia de otros síntomas de gravedad. De manera similar se encontró en el
estudio de Mareev et al., (49) en el momento del ingreso, se reportaron valores
superior a 2,0 µg/mL donde los autores enfatizan que el dímero D podría predecir
eficazmente la mortalidad intrahospitalaria en pacientes con COVID -19. Estudios
de López et al., (40) Yang et al., (50) y Liu et al., (51) han mostraron que
los niveles de dímero D estaban relacionados con la gravedad de la neumonía
adquirida y los resultados clínicos. Sin embargo, el dímero D no se ha
utilizado como biomarcador de neumonía viral. Aunque se han observado niveles
elevados de dímero D en artículos que describen las características clínicas de
COVID-19, no se ha investigado si los niveles de dímero D son un marcador para
evaluar la gravedad de la enfermedad o no, Vidali et al., (52).
Por otro lado, las plaquetas secretan más de 300 sustancias
activas a partir de gránulos intracelulares, que juegan un papel importante
tanto en la inflamación como en la formación de trombos. La desregulación
inmunotrombótica conduce a una trombosis e inflamación excesivas que impiden la
mejora mutua de ambos procesos, lo que representa una fase fisiológica temprana
en el desarrollo de la CID como lo reporta Iba et al., (13). La CID es común en
pacientes con insuficiencia respiratoria grave secundaria a la infección por
SARS-CoV-2. En un artículo publicado por McGonagle et al., (53) se ha sugerido
una asociación entre la neumonía por COVID-19 y la CID, y el desarrollo de
neumonía posterior se considera un fuerte predictor de mortalidad. La CID
resulta de la activación y estimulación del sistema de coagulación, lo que
conduce a una microangiopatía trombótica debida al depósito de fibrina
microvascular y fibrinolisis secundaria como lo reporta McGonagle et al., (53).
En el caso de la COVID-19, la sobreactivación del sistema inmunitario innato
provoca una tormenta de citocinas, que impacta en la asociación entre el
COVID-19 y la CID. Se ha reportado que los pacientes con COVID-19 tienen
concentraciones de antitrombina más bajas en comparación con la población
general, en contraste con niveles más altos de dímero D y fibrinógeno. La
gravedad de la enfermedad está relacionada con un aumento en el nivel de dímero
D, menciona Panigada et al., (54).
Los niveles de dímero D y el recuento de plaquetas son
marcadores clave del trombo inflamación y la gravedad de la COVID-19. En el
estudio se encontraron que cuando el recuento medio diario de plaquetas
aumenta. los niveles de dímero D disminuyen, así como la carga trombótica y las
muertes según Ibañez et al., (55). Esto se corrobora con lo encontrado en los
trabajos de Grobler et al.,(56) y Hu et al., (42).
Otros
estudios señalaron que, si el nivel de dímero D de un paciente cae desde un
punto de partida más alto, el riesgo aumentado puede permanecer. Esto destaca
que los primeros niveles de dímero D se evalúan mucho mejor con respecto a los
siguientes niveles para estimar verdaderamente el riesgo de muerte y trombosis
Nopp et al., (57).
Estudios previos se contrastan con los de la presente revisión,
dado que señalan que el primer recuento de plaquetas no es un buen biomarcador
de riesgo de muerte y trombosis, ya que no se encuentran una asociación con la
trombocitopenia, según lo explica Koyama et al., (58). El estudio señala que un
aumento rápido de más de 35 × 109 /L de plaquetas por día demostró una
sólida asociación con una gran reducción del riesgo tanto de trombosis como de
muerte. En general, la dinámica de los niveles de dímero D y los recuentos de
plaquetas no se han evaluado previamente en profundidad en este contexto la
presente revisión enfatiza usar al dímero D y plaquetas como marcadores
dinámicos en casos graves de COVID-19 y no solo centrarse en los primeros
niveles. Los niveles de dímero D aumentaron significativamente y positivamente
con el aumento de la gravedad de COVID-19 como determinada por estatificación
clínica.
Una limitación importante del estudio es el sesgo de selección
por su naturaleza retrospectiva. Se incluyeron pacientes hospitalizados y con
datos completos de laboratorio específicamente DD con rangos de referencia y
sus unidades de medida.
CONCLUSIONES
Desde el inicio de la pandemia, ha sido necesario estudiar el
screening ideal de los biomarcadores hematológicos, bioquímicos, inflamatorios
e inmunológicos, en pacientes con y sin formas graves o letales de COVID-19.
Tras el diagnóstico de COVID-19, se deben identificar categorías de riesgo para
asegurar una óptima asignación de recursos, mejorar el manejo clínico y prevenir
complicaciones graves.
Los parámetros de biomarcadores hematológicos como (recuento de
linfocitos, recuento de neutrófilos, conteo de plaquetas), y especialmente
parámetros bioquímicos (dímeros D), se asocian con pronóstico grave en
pacientes con COVID-19 y, por lo tanto, pueden usarse como biomarcadores
predictivos, según el análisis de estudios publicados.
Con base en los estudios revisados, los análisis de laboratorio
basados en criterios hematológicos, inflamatorios, bioquímicos e inmunológicos
ayudan a clasificar a los pacientes infectados por COVID-19 en grupos de
riesgo, lo que es fundamental en el ámbito clínico y manejo terapéutico. La
letalidad de la COVID-19 acorde a los estudios analizados va entre 0 a 27.4%
siendo el dímero D y el conteo plaquetario, los biomarcadores que pronostican
gravedad oportunamente de la enfermedad.
Finalmente,
esta es una revisión de la literatura científica actual que no incluye medidas
estadísticas de resultados, por lo tanto, no es generalizable ni aplicables a
toda la población. Debido a que la COVID-19 es una enfermedad nueva, varios
ensayos clínicos y estudios aún están en curso o en proceso de publicación.
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