VIVE. Revista de Investigación en Salud

https://revistavive.org

Volumen 6 No. 16, enero-abril 2023

ISSN: 2664-3243

ISSN-L: 2664-3243

pp. 66 – 77

 

Trasplante de microbiota fecal como alternativa de tratamiento por infecciones de clostridoides difficile

 

Fecal microbiota transplantation as a treatment alternative for clostridoides difficile infections

 

Transplante de microbiota fecal como tratamento alternativo para infecções clostridioides difficile

 

 

Nicole Salomé Figueroa Narváez

nicolesalome22@gmail.com

https://orcid.org/0000-0001-7221-636X

 

Jorge Andrés Torres Jerves

jorge.torres@ucacue.edu.ec

https://orcid.org/0000-0002-7979-4303

 

Universidad Católica de Cuenca. Cuenca, Ecuador

 

Artículo recibido el 2 de agosto 2022 / Aceptado el 24 de agosto 2022 / Publicado el 00 de enero 2023

 

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https://doi.org/10.33996/revistavive.v6i16.207

 

RESUMEN

La infección por Clostridioides difficile es una amenaza para la salud pública, está asociada a la atención médica, cuya complicación más frecuente es la infección recurrente, con tasas de hasta el 60% después del tercer episodio. Las opciones de tratamiento para la recurrencia de esta infección son limitadas. Una gran paradoja es tratar una infección asociada a antibióticos con más antibióticos, por ello, la piedra angular en el manejo de esta infección es la restauración de la microbiota intestinal mediante el trasplante de microbiota fecal. Objetivo. Determinar la eficacia y seguridad del trasplante de microbiota fecal para el tratamiento de la infección recurrente por Clostridioides difficile. Metodología. Se realizó una revisión bibliográfica narrativa de la literatura científica en las bases de datos PubMed y Cochrane Library empleando los Descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS) y Medical Subject Headings (MeSH), junto con los operadores booleanos “AND/Y”, “OR/O”; donde se recopilaron los estudios que cumplieron con los criterios de inclusión. Conclusión. Se concluyó que el trasplante de microbiota fecal en la infección recurrente por Clostridioides difficile es un tratamiento eficaz y seguro, con eventos adversos mínimos, aunque la seguridad a largo plazo no está bien establecida.

 

Palabras clave: Clostridium difficile; Eficacia; Seguridad; Trasplante de microbiota fecal

 

ABSTRACT

Clostridioides difficile infection is a public health threat, is associated with health care, the most common complication of which is recurrent infection, with rates of up to 60% after the third episode. Treatment options for recurrence of this infection are limited. A great paradox is to treat an antibiotic-associated infection with more antibiotics; therefore, the cornerstone in the management of this infection is the restoration of the intestinal microbiota by fecal microbiota transplantation. Objective. To determine the efficacy and safety of fecal microbiota transplantation for the treatment of recurrent Clostridioides difficile infection. Methodology. A narrative bibliographic review of the scientific literature was carried out in the PubMed and Cochrane Library databases using the Health Sciences Descriptors (DeCS) and Medical Subject Headings (MeSH), together with the Boolean operators "AND/Y", "OR/O"; where the studies that met the inclusion criteria were collected. Conclusion. It was concluded that fecal microbiota transplantation in recurrent Clostridioides difficile infection is an effective and safe treatment, with minimal adverse events, although long-term safety is not well established.

Key words: Clostridium difficile; Efficacy; Safety; Fecal Microbiota Transplantation

 

RESUMO

A infecção por Clostridioides difficile é uma ameaça à saúde pública associada ao cuidado com a saúde, cuja complicação mais comum é a infecção recorrente, com taxas de até 60% após o terceiro episódio. As opções de tratamento para infecções recorrentes são limitadas. Um grande paradoxo é tratar uma infecção associada a antibióticos com mais antibióticos, portanto, a pedra fundamental no manejo desta infecção é a restauração da microbiota intestinal através do transplante da microbiota fecal. Objetivo. Determinar a eficácia e segurança do transplante de microbiota fecal para o tratamento de infecções recorrentes por Clostridioides difficile. Metodologia. Uma revisão bibliográfica narrativa da literatura científica foi realizada nas bases de dados da Biblioteca PubMed e Cochrane utilizando os Descritores de Ciências da Saúde (DeCS) e os Títulos de Assuntos Médicos (MeSH), juntamente com os operadores booleanos "AND/Y", "OR/O"; onde foram compilados os estudos que preenchiam os critérios de inclusão. Conclusão. Concluiu-se que o transplante de microbiota fecal em infecção recorrente por Clostridioides difficile é um tratamento eficaz e seguro com o mínimo de eventos adversos, embora a segurança a longo prazo não esteja bem estabelecida.

 

Palavras-chave: Clostridium difficile; Eficácia; Segurança; Transplante de Microbiota Fecal

 

INTRODUCCIÓN

 

La alteración en la bacteria Clostridioides difficile, la cual se encarga de mantener en estado saludable al colon, es anaerobia, grampositiva, productora de toxinas y formadora de esporas (1), bacteria también conocida como (Clostridium) o C. difficile, es considera la principal causa de diarrea asociada a antibióticos, colitis pseudomembranosa y megacolon tóxico (2). La infección por C. difficile (ICD) ha sido reconocida como una de las principales causas de infecciones asociadas a la atención médica y una amenaza significativa para la salud pública en todo el mundo (2). Aparte de carga económica mundial que impone la ICD, la tasa de incidencia de esta infección oscila entre 1,1 y 631,8 por 100000 habitantes por año en todo el mundo (3). Por otro lado, la complicación más frecuente de la ICD es la recurrencia, misma que ocurre del 20-30% después de una infección inicial y puede llegar hasta el 60% después de tres o más episodios (4). Se ha descrito una incidencia de hasta el 45% de recurrencia de ICD después del tratamiento con antibióticos (5).

 

Las estrategias de tratamiento actuales de la ICD aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés), se dirigen a la toxina o a las bacterias productoras de toxinas, pero no abordan la interrupción del microbioma, que es clave para la patogenia de la CDI recurrente (6). Es decir, las opciones de tratamiento para la ICD recurrente siguen siendo limitadas. Una gran paradoja del manejo de la ICD recurrente es el uso de agentes antibióticos para tratar una infección asociada a antibióticos, dando como resultado una alteración prolongada de la microbiota intestinal y por lo tanto, de la recurrencia de la infección; entonces, es el círculo vicioso de la disbiosis intestinal lo que causa la recurrencia de la ICD (7).

 

Por ello, se dice que el manejo clínico de la recurrencia de la ICD es un desafío, sin embargo, se tiene claro que la piedra angular del manejo de la ICD recurrente para prevenir futuros episodios es la terapia de restauración de la microbiota intestinal (8). Por lo que desde el año 2018, la guía de práctica clínica para la ICD de la Infectious Diseases Society of America (IDSA) y Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA), recomendaron el FMT para la ICD recurrente múltiple (9). A pesar de no estar aprobada por la FDA se está usando ampliamente para controlar la ICD recurrente, demostrando tasas de éxito de hasta el 90% para prevenir la ICD recurrente en comparación con el 40% con tratamiento antibiótico (8). No obstante, en el contexto latinoamericano, esta terapia solo ha sido realizada en Argentina, México y Chile (10,11).

 

Ahora bien, dada la carga actual y futura esperada de la recurrencia de la ICD para los sistemas de atención médica, así como el desafío que presenta su tratamiento, dicho tratamiento suele producir implicaciones médicas amplias, ya que, el comprender la eficacia y sobre todo la seguridad determinada por la presencia de eventos adversos de esta nueva terapia que cada vez se utiliza con más frecuencia en la práctica clínica, es fundamental para guiar las decisiones clínicas y mejorar las recomendaciones futuras para el FMT en el manejo de pacientes con ICD recurrente, para combatir la difícil amenaza que es la ICD recurrente, particularmente, buscando minimizar la carga de esta enfermedad en los pacientes, médicos y sistema de salud.

 

El propósito principal de la presente investigación bibliográfica es identificar si el tratamiento que se estudia en el artículo es o no el ideal para tratar la infección causada por Clostridiodes difficile producida luego de una alteración bacteriana en un individuo, además del objetivo principal de la investigación de determinar la eficacia y seguridad del trasplante de microbiota fecal para el tratamiento de la infección recurrente por Clostridioides difficile.

 

METODOLOGÍA

 

Para la elaboración de esta revisión narrativa de literatura científica, se realizó una búsqueda de artículos originales y metaanálisis en las bases de datos electrónicas tales como PubMed y Cochrane Library mediante los Descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS) y Medical Subject Headings (MeSH): Clostridioides difficile, Clostridium difficile, recurrencia/recurrence, trasplante de microbiota fecal/fecal microbiota transplantation, eficacia/efficacy, seguridad/safety, eventos adversos/adverse events; identificados tras la formulación de la pregunta PICO; para combinar éstas palabras se usaron los operadores booleanos “AND/Y”, “OR/O”.

 

Se incluyeron artículos en idioma tanto inglés como español, publicados desde enero del 2017 hasta octubre de 2022, los cuales fueron seleccionados en base a los criterios de selección de búsqueda de información y selección de estudios, y a nivel de evidencia que estos presentaban. Los criterios de inclusión fueron artículos publicados en los últimos 5 años, en idioma inglés y español, tales como ensayos clínicos controlados aleatorizados, estudios retrospectivos, estudios prospectivos, reporte de casos, revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se excluyeron artículos incompletos y artículos de trasplante de microbiota fecal para el tratamiento de otras patologías.

 

Se realizó la búsqueda de información empleando los términos antes mencionados junto con los operadores booleanos en las bases de datos descritas: en PubMed se identificaron 24 artículos y en Cochrane Library 38 artículos, obteniendo un total de 62 estudios; de los cuales se eliminaron 18 artículos duplicados. Luego de aplicar los criterios de inclusión y exclusión a los 44 estudios, se seleccionaron finalmente 8 artículos para la extracción y análisis de datos en esta revisión.

 

DESARROLLO Y DISCUSIÓN

 

La recurrencia de la ICD es definida por una prueba positiva confirmatoria (prueba de amplificación de ácido nucleico (NAAT) o inmunoensayo enzimático (EIA)) dentro de las ocho semanas siguientes al episodio previo, teniendo en cuenta que el cuadro clínico del episodio previo se haya resulto tras completar el tratamiento inicial. Sin embargo, este concepto varía entre estudios, por lo que el promedio se ha dejado entre las 4 a 12 semanas (12).

 

Factores de riesgo para la recurrencia de la infección por C. difficile

 

Cabe resaltar que la identificación de los factores de riesgo de la recurrencia de la ICD es importante tanto para la detección temprana y tratamiento, como para su prevención (13). Estos incluyen, el uso de antibióticos de amplio espectro como clindamicina, cefalosporinas de segunda generación y posteriores, carbapenémicos y fluoroquinolonas, especialmente por vía oral (14).

 

También se incluye la edad avanzada, puesto que se ha determinado que en los adultos mayores hay una disminución en la diversidad del microbioma intestinal (15). La hospitalización en los últimos 6 meses también aumenta el riesgo de colonización y recurrencia de la infección en un 2,18 (16).

 

Por otro lado, un estudio concluyó que el uso de los medicamentos supresores de ácido durante el tratamiento de ICD en pacientes hospitalizados se asoció con un aumento del 64% en la recurrencia de la infección, especialmente con el uso de inhidores de la bomba de protones (17).

 

El uso de corticosterioides también aumenta el riesgo de colonización por C. difficile en adultos hospitalizados (OR: 1,58; p = 0,006) (16). Los estudios reportan que se han observado mayores tasas de recurrencia entre pacientes infectados con la cepa hipervirulenta de C. difficile NAP1/BI/027; puesto que, esta cepa es capaz de producir una mayor cantidad de toxinas A y B que otras cepas de C. difficile (13).

 

Recomendaciones del trasplante de microbiota fecal para el tratamiento de la infección recurrente por C. difficile

 

De acuerdo a las directrices clínicas del Colegio Americano de Gastroenterología (ACG, por sus siglas en inglés) publicadas en 2021, se recomienda que los pacientes que padezcan su segunda o más recurrencias de ICD puedan ser tratados con el FMT a fin de prevenir más recurrencias (18). También se recomienda que el tratamiento se administre mediante colonoscopia o cápsulas; y se sugiere la administración por enema si no están disponibles los métodos anteriores (18).

Finalmente, se sugiere repetir el procedimiento en aquellos pacientes que experimenten una recurrencia de ICD dentro de las ocho semanas tras el primer FMT (18). Por el contrario, no se conoce ninguna contraindicación absoluta para el FMT según la evidencia clínica actual (19).

 

A continuación, en la Tabla 1 se detalla los principales hallazgos sobre la eficacia y la seguridad definida presentación de eventos adversos del FMT para la recurrencia de la infección por C. difficile.


 

Tabla 1. Resumen de la eficacia y seguridad del trasplante de microbiota fecal para el tratamiento de la infección recurrente por C. difficile reportados en la literatura.

Autor y año

Título

País

Tipo de estudio

Número

de participantes

Eficacia

(%)

Seguridad:

Eventos adversos

%

1 FMT

≥ 2 FMT

Urbonas et al., (20)

2021

Fecal Microbiome Transplantation for Recurrent Clostridioides difficile Infection: Treatment Efficacy, Short and Long-term Follow-up Results from Consecutive Case Series

Lituania

Cohorte prospectivo

60

80

96,7

Distensión abdominal

5,0

Nausea

2,5

Fiebre

1,67

Kelly et al., (21) 2021

Fecal Microbiota Transplantation Is Highly Effective in Real-World Practice: Initial Results From the FMT National Registry

Estados Unidos

Prospectivo

259

90

100

Diarrea

2,0

Dolor abdominal

2,0

Hospitalización

1,0

Síndrome de intestino irritable

1,0

Enfermedad inflamatoria intestinal

1,0

Shogbesan et al., (22) 2018

A Systematic Review of the Efficacy and Safety of Fecal Microbiota Transplant for Clostridium difficile Infection in Immunocompromised Patients

Canadá

Revisión sistemática

234

87

93

Hospitalizaciones

4,27

Infecciones relacionadas con el tratamiento

2,13

Colectomía

0,85

Muerte

0,85

Navalkele et al., (23) 2020

Clinical outcomes after faecal microbiota transplant by retention enema in both immunocompetent and immunocompromised patients with recurrent Clostridioides difficile infections at an academic medical centre

Estados Unidos

Retrospectivo

47

81

91

Infección por Enterococos resistentes a vancomicina (VRE)

2,12

Friedman-Korn et al., (24) 2017

Fecal Transplantation for Treatment of Clostridium Difficile Infection in Elderly and Debilitated Patients

Israel

Cohorte prospectivo

34

90

-

Aspiración del material del trasplante

2,94

Neumonía por aspiración del material

2,94

Terveer et al., (25) 2020

Faecal microbiota transplantation for Clostridioides difficile infection: Four years’ experience of the Netherlands Donor Feces Bank

Países bajos

Cohorte prospectivo

128

91

-

Nauseas

20

Dolor abdominal

33

Diarrea

52

Infección del tracto urinario

11

Hospitalización

8

Fiebre

5

Relacionado con el procedimiento: regurgitación, sin aspiración

4

Enfermedad inflamatoria intestinal

1

Baunwall et al., (26) 2020

Faecal microbiota transplantation for recurrent Clostridioides difficile infection: An updated systematic review and meta-analysis

Estados Unidos

Revisión sistemática y metaanálisis

2937

84

91

No se reportaron eventos adversos.

0

Ianiro et al., (27) 2018

Efficacy of different faecal microbiota transplantation protocols for Clostridium difficile infection: A systematic review and meta-analysis

Italia

Revisión sistemática y metaanálisis

1150

76

93

No se documentaron eventos adversos.

0

FMT: transplante de microbiota fecal


Eficacia del trasplante de microbiota fecal

 

La eficacia está determinada por la resolución de la diarrea (<3 evacuaciones intestinales sueltas en < 24 horas) u otros síntomas relacionados, prueba de toxina fecal negativa, la no necesidad adicional de antibióticos y la no recurrencia de la ICD dentro de las 8 semanas desde el primer FMT (28).

 

Varios estudios respaldan la eficacia del FMT para el tratamiento de la recurrencia de ICD, por ejemplo, un ensayo clínico aleatorizado (29) que comparó el efecto del FMT con el régimen estándar de vancomicina para pacientes con ICD recurrente, reveló una eficacia del 90 % (18/20) en el grupo de FMT en comparación con una eficacia de apenas el 26 % (5/19) en el grupo de vancomicina (p < 0,0001).

 

La evidencia de alta calidad hace hincapié que su efecto puede variar de acuerdo al número de administraciones. Por ejemplo, en el estudio de Kao et al., (30) reportó una eficacia del 96,2 % tras una única infusión de microbiota fecal. Sin embargo, tras un segundo procedimiento de FMT la eficacia puede aumentar hasta un 96,7 % (20). Mientras que, después de una tercera infusión de microbiota fecal, la eficacia puede llegar al 100 % (20).

 

Por otra parte, dos estudios (21,31) hicieron un seguimiento 6 meses después del tratamiento y reportaron una eficacia similar 85,5 % vs 86 %; demostrando que el FTM es un tratamiento eficaz incluso a largo plazo. Cabe señalar que el uso de los antibióticos fue el único factor de riesgo que afectó significativamente la durabilidad del FMT (índice de riesgo, 0,27; P < 0,001) (32).

 

Seguridad del trasplante de microbiota fecal

 

El FMT es un tratamiento seguro incluso en pacientes ancianos y debilitados, con eventos adversos mínimos, como lo reportó tanto Friedman-Korn et al., (24) como Hassoun et al., (33) donde se observó molestias gastrointestinales leves y autolimitadas, como diarrea, distensión abdominal, estreñimiento, náuseas y vómitos.

 

Por otra parte, una de las mayores preocupaciones acerca de la seguridad de este tratamiento suele ser las infecciones. Pues, en 2019, un estudio informó dos casos de infecciones invasivas por Escherichia coli productora de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) después de un FMT de un solo donante; los dos pacientes estaban inmunocomprometidos y lamentablemente uno de ellos murió (34). Del mismo modo, en 2020, un estudio informó la transmisión de Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC), en siete pacientes que recibieron FMT de un donante de heces que estaba colonizado por STEC; de los cuales 6 fueron clasificados como graves, incluso, la FDA emitió una alerta de seguridad (35).

 

No obstante, la revisión sistemática de Wang et al., (36) demuestra que las complicaciones infecciosas después del FMT son extremadamente raras, ya que, ocurrieron en solo el 2,5 % de más de 1000 pacientes tratados. Incluso los pacientes adultos y pediátricos inmunocomprometidos de alto riesgo, con afecciones como VIH/SIDA, trasplante de órganos sólidos, condición oncológica, terapia inmunosupresora para la enfermedad inflamatoria intestinal, y otras condiciones médicas/medicamentos, al parecer, tienen bajo riesgo de contraer una infección relacionada con el FMT (37).

 

Otra preocupación del FMT es que desencadena o contribuye al aumento de peso, esta hipótesis se basa en los modelos de animales que demuestran que una microbiota obesa puede transmitirse (38). No obstante, tanto Saffouri et al., (39) como Fischer et al., (40) demostraron que el índice de masa corporal (IMC) del donante no afecta el IMC del receptor de FMT, sino que, recalcan que el aumento de peso que se dio posterior al FTM, se relacionó con la recuperación del peso perdido durante la enfermedad diarreica y no más allá del IMC anterior a la ICD. Por otra parte, Khoruts et al., (41) reportaron la exacerbación de la enfermedad inflamatoria intestinal en más del 25% de los pacientes que se sometieron a FMT.

 

Ahora bien, para Kelly et al., (42) en cuanto a la seguridad a largo plazo, las condiciones médicas que pueden transmitirse incluyen a la diabetes mellitus, dislipidemia y enfermedad tiroidea, aterosclerosis, enfermedad del hígado graso no alcohólico, cáncer de colon, asma y autismo. Por ello, la evidencia sugiere tener precaución con respecto a las posibles consecuencias a largo plazo del FMT, ya que la lista de enfermedades asociadas con el microbioma es cada vez mayor (43). Por lo tanto, la manipulación del microbioma intestinal, especialmente con el reemplazo total a través del FMT, podría tener un sinnúmero de consecuencias que solo pueden ser identificadas tras el hecho (44). Es así que se recomienda una vigilancia continua para definir los beneficios y riesgos del FMT en diferentes poblaciones de pacientes.

 

CONCLUSIÓN

 

En conclusión, el FMT se está convirtiendo en una opción terapéutica revolucionaria para la recurrencia de la ICD. Es una intervención con altamente eficaz, con tasas de curación clínica de hasta el 100 %. Adicionalmente, tiene un excelente perfil de seguridad a corto plazo, pues, los eventos adversos suelen ser molestias gastroabdominales leves como diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos, eructos y dolor abdominal; los eventos adversos graves son infrecuentes e incluyen infecciones, hospitalización y consecuencias relacionadas con el procedimiento como la neumonía por aspiración del material. Sin embargo, las preocupaciones a largo plazo relacionadas con la seguridad y los riesgos potenciales del FMT, especialmente el riesgo de infección y las alteraciones metabólicas no se conocen completamente. Por ello, se recomienda el seguimiento de los pacientes que fueron sometidos a este tratamiento y la publicación de estudios prospectivos para identificar las posibles consecuencias del tratamiento en un futuro.

 

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CONFLICTO DE INTERESES. Los autores declaran que no existe conflicto de intereses para la publicación del presente artículo científico.

 

FINANCIAMIENTO. Los autores declaran que no se recibió financiamiento.

 

AGRADECIMIENTOS. Ninguno manifestado por los autores.